喹唑啉衍生物抗胃癌活性的CoMFA模型

基于比较分子力场分析(CoMFA)方法建立23种喹唑啉衍生物抗胃癌活性(pM_G)的三维定量构效关系(3D-QSAR).训练集中20个化合物用于建立预测模型,测试集6个化合物(含16号模板分子及2个新设计的分子)作为模型验证.建立的CoMFA模型的交叉验证系数(Q²)、非交叉验证系数(R²)分别为0.312、0.854,说明所建模型具有较强的稳定性和良好的预测能力.该模型中立体场、静电场贡献率依次为62.6%、37.4%,表明影响抗胃癌活性(pM_G)的主要因素是取代基的疏水性和空间位阻,其次是取代基的库仑力、氢键及配位.基于该研究结果,设计了2个具有较高抗胃癌活性的新化合物.     

TNNI3K抑制剂3D-QSAR的研究及虚拟筛选

通过一系列肌钙蛋白I相关激酶抑制剂苯磺酰胺衍生物构建了其3D-QSAR模型,研究其结构与活性关系。所得CoMFA、TopomerCoMFA模型的交叉验证相关系数q2分别为0.622、0.768,非交叉验证系数r2分别为0.952、0.981,外部验证相关系数R2pred分别为0.823、0.754,说明模型具有良好的预测性能和稳定性。采用Topomer Search对ZINC数据库进行虚拟筛选,共得到25个分子,其预测活性均高于活性最高的模板分子。最后通过分子对接筛选得到11个分子可作为TNNI3K抑制剂进一步研究。     

新烟碱类结构与活性的COMFA及CoMSIA研究

采用比较分子场分析(comparative molecular field analysis,CoMFA)和比较分子相似性指数分析(comparative similarity indices analysis,CoMSIA)方法,分别对一系列新烟碱类杀虫剂及相关化合物烟碱乙酰胆碱受体激动剂进行了结构与活性关系的研究,构建了CoMFA及CoMSIA模型;该模型具有较好的预报能力和拟合能力,CoMFA:q2=0.563,r2=O.950;CoMSIA:q2=0.657,r2=0.973.通过三维等势图分析得出了对新烟碱类活性影响较大的基团或原子,为新烟碱类化合物的进一步研究提供了依据.     

喹唑啉衍生物抗癌活性的比较分子力场研究

运用比较分子力场分析(CoMFA)方法,建立了16种标题化合物对鼠白血病抗癌活性的三维构效模型(3D-QSAR).在CoMFA研究中,考察了网格结构、步长及探针原子等因素对统计结果的影响.该模型显示立体场、静电场对生物活性贡献依次为61.5%、38.5%,其中立体场是造成这些化合物抗肿瘤活性差异的主要因素.此3D-QSAR模型的交叉验证系数(q2)为0.320,非交互验证系数(R2)为0.992.所建的3D-QSAR模型及其三维等值线图可用于指导新型抗肿瘤喹唑啉衍生物的设计与结构优化.     

三噁二环辛烷类及相关化合物的CoMFA研究

为了更好地了解昆虫与哺乳动物GABA受体非竞争性拮抗剂印防己苦毒素位点的结构信息,采用比较分子场分析方法(CoMFA)研究了GABA受体非竞争性拮抗剂三噁二环辛烷类及相关化合物的三维定量构效关系,针对家蝇和大鼠GABA受体,分别得到CoMFA模型的交叉验证相关系q2为0.540和0 738,非交叉验证相关系数r2为0.999和0.924. CoMFA结果表明,家蝇与大鼠GABA受体存在一定的异同点,三噁二环辛烷1位取代基的体积和负电性增加不利于化合物对家蝇GABA受体活性的提高,而三噁二环辛烷4位取代基体积和正电性的增加有利于化合物对大鼠GABA受体活性的提高.     

三噁二环辛烷类及相关化合物的CoMFA研究

为了更好地了解昆虫与哺乳动物GABA受体非竞争性拮抗剂印防已苦毒素位点的结构信息,采用比较分子场分析方法（CoMFA）研究了GABA受体非竞争性拮抗剂三嗯二环辛烷类及相关化合物的三维定量构效关系,针对家蝇和大鼠GABA受体,分别得到CoMFA模型的交叉验证相关系q^2为0．540和0．738,非交叉验证相关系数r^2为0．999和0．924．CoMFA结果表明,家蝇与大鼠GABA受体存在一定的异同点,三嗯二环辛烷1位取代基的体积和负电性增加不利于化合物对家蝇GABA受体活性的提高,而三嗯二环辛烷4位取代基体积和正电性的增加有利于化合物对大鼠GABA受体活性的提高．     

多溴联苯醚生物富集因子的CoMFA模型

研究19种多溴联苯醚(PBDEs)在淡水生物正颤蚓体内生物富集因子(lg B_CF)的三维-定量构效关系(3D-QSAR).基于比较分子力场分析(CoMFA)建立训练集的3D-QSAR模型,不仅表现出显著的统计质量,而且还表现出令人满意的预测能力,具有高相关系数值(R²=0.80)和交叉验证系数值(Q²=0.32).该模型中立体场、静电场贡献率依次为45.1%、54.9%.基于CoMFA等高线图,多溴联苯醚的lg B_CF主要取决于溴原子在苯环上的位置,其次才与溴原子数正相关.     

嘧啶类CDK1激酶抑制剂的三维定量构效关系

1型细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase 1,CDK1)在人体内是有效的抗癌作用靶标.使用三维定量构效关系研究方法,包括比较分子场分析法(comparative molecular field analysis,CoM-FA)和比较分子相似性指数分析法(comparative molecular similarity indices analysis,CoMSIA),分析23个CDK1激酶抑制剂的分子结构与生物活性之间的定量关系.相对其他类型电荷,当训练集加载Gasteiger-Huckel电荷时,CoMFA获得一个最优的三维定量构效关系模型,其交叉验证系数q2为0.668,非交叉验证相关系数R2为0.941,表明模型具有较好的预测能力.使用测试集交叉验证说明该模型稳定可靠,模型中立体场贡献率为69.8%,静电场贡献率为30.2%.     

基于分子对接的雌激素类化合物与雌激素β受体的CoMSIA研究

采用分子对接方法完成了分子结构复杂多样的74个化合物的叠合,应用比较分子相似性指数分析方法（CoMSIA）研究了化合物与雌激素β受体（ERβ）之间的三维定量结构-活性关系（3D-QSAR）,建立了相关性显著、预测能力强的定量模型（q2=0.533,r2=0.870,rp2re=0.787）。CoMSIA和对接结果从一个侧面揭示了影响雌激素活性的分子结构特征和可能的分子机理。     

促分裂原活化蛋白激酶激活的蛋白激酶-2全新抑制剂的3D-QSAR研究

促分裂原活化蛋白激酶激活的蛋白激酶-2(MK-2)可以作为治疗类风湿性关节炎(RA)的靶标,并显示出巨大的潜力,此类酶的抑制剂用于治疗RA具有相当好的疗效,一系列β咔啉衍生物对于MK-2具有高的活性和选择性。通过自组织分子场(SoMFA)分析方法建立了MK-2抑制剂———β咔啉衍生物的三维定量构效关系(3D-QSAR)模型。SoMFA模型的相关系数r2=0.731,交叉验证相关系数q2=0.686,标准偏差s=0.388,Fisher检验值F=63.538。该模型具有很好的稳定性和较为满意的预测能力。     

促分裂原活化蛋白激酶激活的蛋白激酶-2全新抑制剂的3D-QSAR研究

促分裂原活化蛋白激酶激活的蛋白激酶-2(MK-2)可以作为治疗类风湿性关节炎(RA)的靶标,并显示出巨大的潜力,此类酶的抑制剂用于治疗RA具有相当好的疗效,一系列β咔啉衍生物对于MK-2具有高的活性和选择性。通过自组织分子场(SoMFA)分析方法建立了MK-2抑制剂———β咔啉衍生物的三维定量构效关系(3D-QSAR)模型。SoMFA模型的相关系数r2=0.731,交叉验证相关系数q2=0.686,标准偏差s=0.388,Fisher检验值F=63.538。该模型具有很好的稳定性和较为满意的预测能力。     

探索提高三维定量构效关系模型预测能力的方法

为了解决使用三维定量构效关系(three-dimensional quantitative structure-activity relationship,3D-QSAR)模型预测新化合物生物活性效果不理想的问题,建立了2种新的一致性模型.模型一是由多元线性回归(multiple linear regression,MLR)方法构建的加权一致性模型(weighted consensus modeling,WCM),该模型为每个子模型添加了各自的权重系数.模型二通过计算多个子模型预测值的平均值来构建平均一致性模型(average consensus modeling,ACM).研究结果表明,当交叉验证相关系数0.5q~2≤0.8时,一致性模型可以提高预测能力,而在q~20.8时不能提高3D-QSAR模型的预测能力.该方法可为提高模型预测能力和设计新型高活性抑制剂提供帮助.     

基于改进的CoMFA方法研究新生霉素抑制剂的定量构效关系

为了改善药物开发过程中由于候选分子类药性差而导致药物开发失败的现状,通过克服比较分子场分析(CoMFA)自身描述符的局限性,对70个新生霉素小分子进行大量的描述符计算,每个小分子得到6 122个描述符,并对所得描述符进行筛选,将最终获得的4个关键描述符引入标准CoMFA模型中,以获得有助于判断目标小分子是否具有类药性的改进的CoMFA模型.结果显示,所得最优模型是同时添加了POS_05_-O-和极性可及面积(polar surface area,PSA)两个描述符的.通过对该改进的CoMFA模型进行统计分析,发现该模型的Q~2、R_(ncv)~2和R_(pre)~2均比标准CoMFA模型提高.所得模型的等高线图为分子改造提供了建议,并验证了模型的可靠性.分析POS_05_-O-和PSA描述符在70个小分子中的分布,发现有20个小分子既含有POS_05_-O-描述符,且PSA在90~110,占高活性分子的91%,表明这2个描述符的确有利于提高小分子活性,同时也有利于分子的口服生物利用度.     

叠氮桥联的三苯基膦二铜(I)配合物[Cu_2(N_3)_2(PPh_3)_4]的晶体结构及热性能分析

通过X 射线单晶衍射,确定了[Cu2 (N3 )2 (PPh3 )4 ]的晶体结构。晶体结构属于单斜晶系,空间群为P21 /c, 晶胞参数为:a=2. 348 8(5)nm, b=1 .373 8(3)nm, c=2 0099(4)nm; β=106 42(3)°, Z=4。配合物 [Cu2 (N3 )2 (PPh3 )4 ]的每个分子是由 2个叠氮基团桥联的双核铜分子,铜(I)离子采取四配位的变形四面体几何构型,每个铜原子分别与 2个三苯基膦的磷原子及 2个叠氮基团的氮原子形成配位键。热重分析显示标题化合物有较高的热稳定性。     

5,5-二苯基海因类化合物生物毒性的QSTR研究

研究了5,5-二苯基海因类杂环化合物的生物毒性(半数致死浓度)与结构的构效关系.采用定量结构-毒性关系QSTR方法和SPSS统计软件建立了样本数为22的数学模型.最佳模型为lg LC50=5.312-0.7510χv+1.0272χv,复相关系数R2=0.778.从预测方程中可以看出,半数致死浓度与0χv呈负相关关系,与2χv呈正相关关系.采用留一法(Leave-one-out)进行内部验证,得到的交叉验证系数q2=0.602,证明该模型稳定性和预测性良好.残差频率分布直方图基本上符合正态分布,试验中的样本点基本上在标准P-P图的对角线附近,具有明显的线性关系.     

叠氮桥联的三苯基膦二铜(Ⅰ)配合物[Cu2(N3)2(PPh3)4]的晶体结构及热性能分析

通过X-射线单晶衍射,确定了[Cu2(N3)2(PPh3)4]的晶体结构.晶体结构属于单斜晶系,空间群为P21/c,晶胞参数为a=2.348 8(5)nm,b=1.373 8(3)nm,c=2.009 9(4)nm;β=106.42(3)°,Z=4.配合物[Cu2(N3)2(PPh3)4]的每个分子是由2个叠氮基团桥联的双核铜分子,铜(Ⅰ)离子采取四配位的变形四面体几何构型,每个铜原子分别与2个三苯基膦的磷原子及2个叠氮基团的氮原子形成配位键.热重分析显示标题化合物有较高的热稳定性.     

CBS方法对单杂环体系C—H键解离焓的实验值评估

用高精度计算方法 CBS-4M,CBS-Q和CBS-QB3评估了26种单杂环分子的C-H键解离焓的实验值.结果表明,CBS-QB3方法最好,MD、MAD及RMSE分别为9.3、9.3和11.1 k J/mol.理论值与实验值的线性相关方程为y=0.928x+21.3,相关系数平方R2达0.980.通过自然键轨道分析后发现,杂原子的电负性使得五元杂环的自然电荷分布发生变化.     

部分苯酚化合物对梨型四膜虫毒性的三维定量构效关系

采用比较分子力场分析描述子表征了133个苯酚类化合物对梨型四膜虫的毒性,从133个化合物中随机选取113个作为训练集建立CoMFA模型,其余的20个化合物作为检验集用于评价模型的预测能力,毒性与立体场和静电场的相互关系用三维等高线图直观显示,结果表明苯环上取代基给电子能力的大小和取代基团体积的大小对化合物的毒性均有直接影响.模型的交互验证相关系数(q2)为0.660,相关系数(R2)和标准偏差分别为0.924和0.215,最佳主成分数PC为8,F统计值为158.960,具有较好的预测能力.     

二叠氮二邻菲咯啉锰(II)配合物[Mn(N3)2(Phen)2]的合成、晶体结构及热性能分析

合成了配合物[Mn(N3)2(Phen)2],并通过X-射线单晶衍射确定了其晶体结构。晶体结构属于三斜晶系,空间群为P1,晶胞参数为:a=0.963 06(19)nm,b=1.342 5(3)nm,c=1.692 9(3)nm;α=87.00(3)°,β=89.00(3)°,γ=86.00(3)°,Z=1。配合物[Mn(N3)2(Phen)2]的每个分子中,锰(II)离子采取六配位的变形八面体几何构型,每个锰原子分别与2个邻菲咯啉的氮原子及2个叠氮基团的氮原子形成配位键。热重分析显示标题化合物有较高的热稳定性。     

分子电性-距离矢量对典型抗HIV类药物的有效表征

采用二维拓扑结构描述子—分子电性距离矢量(MEDV),对TIBO类衍生物、非核苷类逆转录酶抑制剂和环脲类化合物等三类抗HIV病毒的药物定量结构活性关系进行了研究.用MEDV描述子对三类药物分子进行结构表征,以VSMP法对所得的91个分子结构描述符进行优化筛选以得到最优子集,用多元线性回归方法(MLR)分别构建了三类抗HIV病毒药分子结构与生物活性之间的定量构效关系(QSAR)模型.模型相关系数r分别为0.930 4,0.852 5和0.957 9,留一法交互验证(leave-one-out cross validation,LOO-CV)相关系数q分别为0.888 8,0.815 5和0.908 4,表明QSAR模型具有良好的稳定性和预测能力.QSAR模型表明分子中取代基团的种类和取代位置对药物分子的生物活性有显著影响.