紫杉醇手性侧链合成与紫杉醇半合成评述

阐述抗癌药物紫杉醇的药物来源途径及研发进展,分析紫杉醇国内外竞争的概况,提出我国研发半合成紫杉醇面临的问题及解决方法,讨论紫杉醇侧链的使用和半合成对接反应等关键问题.并指出紫杉醇手性侧链的重要性.     

紫杉醇手性侧链合成与紫杉醇半合成

介绍抗癌药物紫杉醇的几种合成方法,重点阐述紫杉醇手性侧链合成以及应用紫杉醇手性侧链的重要性。同时论述了国内外紫杉醇半合成的研究进展,重点讨论了江苏佩沃特公司研发的对映异构纯的β-内酰胺侧链中间体及其高效的对接路线。     

立体选择性合成紫杉醇C-13侧链

以苯甲醛和氯乙酸乙酯为原料,经Darzens缩合反应合成了反式-3-苯基缩水甘油酸乙酯,然后在25℃以氨水开环得赤型-3-苯基异丝氨酰胺。赤型-3-苯基异丝氨酰胺在对甲苯磺酸存在下与甲醇回流24h,再以苯甲酰氯酰化得赤型-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸甲酯。赤型-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸甲酯以二氯亚砜翻转C-2位构型生成苏型-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸甲酯。苏型-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸甲酯在0℃水解即得紫杉醇C-13侧链苏型-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸。     

紫杉醇C-13侧链的合成进展

(2R,3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸是合成抗癌药物紫杉醇的重要原料,它的制备方法反映出手性物质的一些特点和发展方向。本文从化学法和生物酶法两方面综述了该物质的合成方法,并对其中一些有代表性和应用前景的方法进行了重点介绍。     

多西他赛手性侧链的制备

以苯甲醛(Ⅱ)和S-对甲氧基苯乙胺(Ⅲ)为起始原料,缩合制备N-苯亚甲基-4-甲氧基苯胺(Ⅳ),化合物Ⅳ再与乙酰氧基乙酰氯缩合成四元环,经异丙醚重结晶得到单一手性的(+)-顺式-1-对甲氧基苯基-3-乙酰氧基-4-苯基-2-吖叮啶酮(Ⅴ),再经硝酸铈铵氧化脱去对甲氧基苯乙胺得到(+)-顺式-3-乙酰氧基-4-苯基-2-吖叮啶酮(Ⅶ),然后在碱性条件下脱去乙酰基得到(+)-顺式-3-羟基-4-苯基-2-吖叮啶酮(Ⅷ),最后采用一锅法,化合物Ⅷ先与乙烯基乙醚缩合、再与二叔丁基二碳酸酯缩合直接得到多西他赛手性侧链(Ⅰ),总收率23.4%。该合成方法反应条件温和,反应步骤少,收率高。     

Taxotere侧链的酯类衍生物的合成

本研究选用8个醇,在六甲基二硅基氮烷钠（NaHMDS)的作用下,分别与3－乙氧基乙氧基－4－苯基－2－吖丁啶酮（B）反应,开环生成3－苯基－3－（N－叔丁氧酰氨基）－2－（1－乙氧基乙氧基）丙酸酯（C）,经醋酸水解生成taxotere侧链的衍生物3－苯基－3－（N－叔丁氧酰氨基）－2－羟丙酸酯（D）,这8个酯均为新化合物,其结构经红外,核磁共振光谱及元素分析确定。     

L-亮氨酸为原料合成带有手性侧链的螺旋结构聚乙炔衍生物

聚乙炔衍生物中,在手性侧基诱导下,聚乙炔主链能呈现螺旋构象。本文研究从L-亮氨酸出发,以廉价易得的L-氨基酸为原料,通过酯化反应、缩合反应,在其侧链引入手性,以较优的合成条件和较高的合成产率得到了螺旋结构的聚乙炔衍生物。整个实验过程化合物分离方便,操作方便。采用核磁共振波谱对产物进行结构表征。     

手性β-氨基醇的合成

以廉价易得的L-苯甘氨酸为原料,经过2步反应,分别合成了1.1.2-三苯基-二氨基乙醇和1.1-二乙基二氨基乙醇化合物,产率分别为71．2％和74．3％。此合成方法的优点：原料廉价易得,合成路线短,操作方便。     

头孢他啶侧链酸合成工艺研究

研究了头孢他啶侧链酸乙酯在碱性条件下水解得头孢他啶侧链酸。讨论了不同溶剂、碱的用量、不同温度对反应收率的影响,优选出较佳的反应条件：头孢他啶侧链酸乙酯35．6g,氢氧化钠6．4g,反应溶剂V（甲醇）／V（水）=2：1,共500mL,于45-50℃反应8h,收率为86％。     

酶促合成含侧链官能取代基手性聚(丁二酸-辛二醇)酯

用酶促聚合的方法,制备了3种含不同侧链官能取代基(包含杂环、芳香、脂肪取代基)的手性聚酯。所有聚合物的结构都通过红外光谱(IR)、核磁共振氢谱(¹H NMR)确认,聚合物的相对分子质量由凝胶渗透色谱(GPC)测定,通过该方法合成的手性聚酯相对分子质量均在8.9×10³～12.1×10³。     

瑞舒伐他汀侧链的合成

以3-叔丁基二甲硅氧基戊二酸酐和（S）2-羟基-2苯基乙酸苄酯为原料,经过缩合、还原、酯交换、酯化和酯交换制得瑞舒伐他汀侧链（3R）叔丁基二甲硅氧基-6-二甲氧基磷酰基-5-氧代己酸叔丁酯。     

叔丁基头孢克肟侧链酸的合成

以去甲氨噻肟酸乙酯为起始原料,在相转移催化剂聚乙烯醇400存在下一锅法完成水解、醚化反应,精制后得到目标化合物,确定了较优的反应条件,总收率72.8%,纯度98.7%。目标产物的结构均经1HNMR表征。该合成路线原料易得,成本低,操作简单。     

头孢克肟开环侧链酸的合成

以乙酰乙酸叔丁酯为原料,经过肟化、醚化、氯代酯解反应合成了头孢克肟开环侧链酸.比较了肟化反应不同酸化剂对产品的影响,选用乙酸作酸化剂,醚化反应中用溴乙酸甲酯代替氯乙酸甲酯,氯代酯解反应采取低温反应,硫酰氯与醚化物用量摩尔比为2时,反应总收率为53.4%,高于文献值.     

手性吡咯烷酰胺催化合成羟甲基噻喃酮衍生物

以手性吡咯烷酰胺催化四氢噻喃-4-酮与芳香醛的不对称aldol反应,绿色合成了一系列手性羟甲基噻喃酮衍生物,对其经FT IR、~1H NMR、~(13)C NMR结构表征,并对催化条件及反应条件进行优化。研究表明,选用15 mmol%的催化剂I,以二氯甲烷作为溶剂,在0℃下反应25 h,得到较高的产率(83%)及较好的立体选择性(ee 84%)。     

头孢克肟侧链(甲酯)活性硫酯的合成

从头孢克肟侧链酸(甲酯)合成头孢克肟侧链活性酯,收率82.8%,具有工业生产价值。