硫酸氢氯吡格雷合成工艺研究

以消旋的邻氯苯甘氨酸为原料,经酯化、光学拆分得到（＋）-邻氯苯甘氨酸甲酯,与对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯缩合制得氯吡格雷关键中间体（S）-2-（2-噻吩乙胺基）-（2-氯苯基）乙酸甲酯,然后在无水甲酸和多聚甲醛中环合反应得到硫酸氢氯吡格雷。该合成方法具有原料价廉易得、反应条件温和、收率较高,产品质量好的特点,适合于工业化。     

氯吡格雷的中间体的拆分方法研究

以外消旋的邻氯苯甘氨酸为起始原料,通过酯化得到外消旋的邻氯苯甘氨酸甲酯,再用(L)-(+)-酒石酸拆分,丁酮作为溶剂,拆分消旋同步进行得到(S)-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯,总体收率在95%以上。     

氯吡格雷异构体的合成新工艺研究

以邻氯苯甘氨酸甲酯和2-(3-噻吩乙醇)对甲苯磺酸酯为原料,经过氨基取代、Mannich反应和成盐三步反应合成了氯吡格雷异构体α-(2-氯苯基)-4,5-二氢噻吩并[2,3c]吡啶-6(7H)乙酸甲酯硫酸盐,总收率达56%。本方法具有原料易得、反应条件温和、收率较高的优点。     

邻氯苯甘氨酸甲酯的拆分

目的是合成氯吡格雷的一种重要中间体(S)-( )-邻氯苯甘氨酸甲酯,并将其拆分,得到有旋光活性的产物。方法是通过研究外消旋的邻氯苯甘氨酸甲酯在甲醇和丙酮的混合溶剂中,用L-( )-酒石酸进行拆分的工艺;通过正交试验和条件实验得到了邻氯苯甘氨酸甲酯的拆分工艺是温度30℃,时间5 h,混合溶剂丙酮与甲醇的体积比为1:4,邻氯苯甘氨酸甲酯与L-( )-酒石酸的摩尔比为1:1.1,此时一次性得到产物旋光为88°,产率大于90%;同时还尝试母液的套用,从2-(2-氯苯)甘氨酸开始,该工艺的总收率77.9%,此工艺具有良好的工业前景。     

3-(2-噻吩)丙烯酸的合成工艺优化

以噻吩-2-甲醛为原料,经磷酰基乙酸三乙酯活化酯化、水解两步合成了3-(2-噻吩)丙烯酸,优化了合成工艺,产物总收率达95.5%。研究了活化酯化反应中噻吩-2-甲醛与膦酰基乙酸三乙酯的物质的量比,当两者比例为1∶1.05时,噻吩-2-甲醛的转化率最高,大于99.0%;研究了水解过程中氢氧化钾用量、氢氧化钾浓度、反应温度和反应时间的影响,得出最佳的水解条件为:氢氧化钾与3-(2-噻吩)丙烯酸乙酯物质的量比为4∶1、氢氧化钾浓度为4mol/L、反应温度为40℃、反应时间为4小时。     

Ⅰ型硫酸氢氯吡格雷的合成

通过优化氯吡格雷的合成及其硫酸氢盐的成盐条件,找到了抗血栓药物硫酸氢氯吡格雷Ⅰ晶型的合成新方法。以(S)-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯·L-酒石酸盐为基本原料,通过亲核取代、环合等反应得到氯吡格雷。在0~5℃条件下以异戊醇为结晶溶剂进行硫酸氢盐的成盐反应,以72%的总收率得到了硫酸氢氯吡格雷。产品的晶型由X-射线粉末衍射证实为Ⅰ型。     

氯吡格雷中间体的合成

以邻氯苯乙酸为原料,合成了抗血小板凝结药氯吡格雷的两种重要中间体α 溴(2 氯)苯乙酸甲酯和α 氯(2 氯)苯乙酸甲酯。邻氯苯乙酸与亚硫酰氯回流1h,得到邻氯苯乙酰氯(Ⅰ);Ⅰ与Br2在130℃下反应2h得到α 溴代邻氯苯乙酰氯(Ⅱ),Ⅱ在三乙胺催化下与甲醇反应1h,得到α 溴(2 氯)苯乙酸甲酯(Ⅲ),总收率93%;Ⅰ与SO2Cl2在124℃下反应得到α 氯代邻氯苯乙酰氯(Ⅳ),然后再与甲醇反应,得到α 氯(2 氯)苯乙酸甲酯(Ⅴ),总收率92%。     

N,N-2-[2-(1,3-二氧戊环)-2-乙基]甘氨酸酯的合成

以甘氨酸酯盐酸盐为原料,经与2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊环反应,得到新型透皮吸收促渗剂N,N-2-[2-(1,3-二氧戊环)-2-乙基]甘氨酸甲酯和N,N-2-[2-(1,3-二氧戊环)-2-乙基]甘氨酸乙酯.通过FT-IR、HPLC-MS和 1HNMR确证了相关化合物的结构.     

手性除草剂中间体R(+)2-(4-羟基苯氧基)丙酸的合成研究

文献报道了一种合成苯氧丙酸类除草剂重要中间体R(+)-2-(4羟基苯氧基)丙酸[1](即R(+)-(PE)的合成方案,我们此次试验采用的L一乳酸为起始原料,通过定向合成法而得到此产物,第一酯化合成L-乳酸乙酯,然后与对甲苯磺酰氯反应制备L-对甲苯磺酰乳酸乙酯,再与对苯二酚缩合获得R(+)-2-(PE,产品的总产率为62.5%。通过元素分析和IR光谱测定,确定了所合成的R(+)(PE的化学结构和纯度;由旋光度的测定,确定了所合成的R(+)-(PE的光学纯度为94.4%。此种中间体制得的除草剂效果好,对环境污染小,市场经济效益良好。     

R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸及其酯化物的合成工艺研究

以D-乳酸甲酯和对苯二酚为原料,经过氯化、缩合和酯化合成R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸及其酯化物,重点研究了缩合反应中杂质的形成原因及影响因素.     

（＋）-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐的合成工艺研究

以(+)-邻氯苯甘氨酸为原料,在氯化亚砜-甲醇溶液中直接反应成功的合成了标题化合物.考察了滴加氯化亚砜时的温度、原料与氯化亚砜的物质的量比,滴加完氯化亚砜后的反应温度、反应时间等因素对酯化和成盐产率的影响,并对其进行了优化,确定了最佳反应条件:当滴加氯化亚砜的温度为-5～0℃,原料与氯化亚砜的物质的量比1:2,滴加完氯化亚砜后的反应温度为50℃,反应时间为6 h时,总产率达到98%.用IR对产物的结构进行了表征.     

R-(+)-α-硫辛酸的合成工艺

以6,8-二氯辛酸为原料,S-(-)-α-苯乙胺为拆分剂进行拆分反应得到R-(+)-6,8-二氯辛酸;经酯化制得R-(+)-6,8-二氯辛酸乙酯;后经硫化水解一步合成R-(+)-α-硫辛酸。考察了投料比、溶剂、催化剂、温度等条件对产物收率、比旋光度的影响。结果表明:拆分反应较佳条件为n[S-(-)-α-苯乙胺]∶n(6,8-二氯辛酸)=0.45∶1,溶剂为乙酸乙酯;酯化反应较佳条件为催化剂为对甲苯磺酸,反应时间7 h;硫化反应较佳条件为温度为65℃;相转移催化剂用量0.4 g,总收率为44.3%。通过红外光谱、比旋光度、核磁共振等对产物和中间产物进行了表征。     

(S)-1-氯-3-甲基丁基硼酸-( )-蒎烷二醇酯的合成

考察了医药中间体(S)-1-氯-3-甲基丁基硼酸-(+)-蒎烷二醇酯的合成,由异丁基硼酸经酯化,同系化反应制得,总收率87.6%。用单因素法优化了工艺条件,酯化反应:正己烷中回流反应5 h,2-甲基丙基硼酸-(+)-蒎烷二醇酯收率为98.5%;同系化反应:n〔2-甲基丙基硼酸-(+)-蒎烷二醇酯〕∶n(LDA)∶n(ZnCl2)=1∶2∶1.7,-78℃反应4 h,(S)-1-氯-3-甲基丁基硼酸-(+)-蒎烷二醇酯收率89.0%。中间体和目标产物用GC/MS、1 HNMR等方法分析,确认了其结构。     

2-氯甲基-琢-甲氧亚氨基苯乙酸甲酯的合成

[目的]研究甲氧丙烯酸酯类杀菌剂重要中间体2-氯甲基-琢-甲氧亚胺基乙酸甲酯的合成工艺。[方法]以邻氯甲基苯甲酰腈为原料,通过酯化、肟化反应得到2-氯甲基-琢-甲氧亚胺基乙酸甲酯,优化反应条件。[结果]经优化,酯化收率达到91.7%,2步反应总收率为70.0%。[结论]该方法具有收率较高、操作简单、反应条件温和的特点,具有工业化应用前景。     

3-氨基噻吩-2-甲酸乙酯的合成工艺研究

报道了一条以巯基乙酸和2-氯丙烯腈为原料经两步反应高产率合成3-氨基噻吩-2-甲酸乙酯的工艺路线,即巯基乙酸与乙醇酯化得到巯基乙酸乙酯,再在乙醇钠的作用下,与2-氯丙烯腈环合得到3-氨基噻吩-2-甲酸乙酯。后者通过在乙酸乙酯中与氯化氢气体生成非吸湿性盐进行分离提纯,两步总产率81%。     

(R)-(-)-α-异丙基-4-氯苯乙酸二乙胺盐的消旋利用

研究了(R)-(-)-α-异丙基-4-氯苯乙酸二乙胺盐的消旋利用工艺,不需要溶剂和添加碱或酸,直接回流反应5 h可消旋化得到(±)-α-异丙基-4-氯苯乙酸,其质量分数大于98%,比旋光度[α]20D=0。该消旋产物经过拆分得到(S)-(+)-α-异丙基-4-氯苯乙酸,完全适用于S-氰戊菊酯的合成。     

(E)-3,4,5-三甲氧基肉桂酸乙酯一锅法合成

以3,4,5-三甲氧基苯甲醛和丙二酸二乙酯为主要原料,甘氨酸为催化剂,经水解、酸化和Knoevenagel缩合反应一锅法合成了标题化合物。反应条件为:250 mmol 3,4,5-三甲氧基苯甲醛,n(3,4,5-三甲氧基苯甲醛)∶n(丙二酸二乙酯)∶n(甘氨酸)=1.0∶1.6∶0.25,无水乙醇100 mL,回流反应8 h,收率86.7%。     

2′-脱氧腺苷-5′-N-[(2S)-2-(3-苯甲酰苯基)-1-氧代丙基]甘氨酸酯的合成

以N-[(2S)-2-(3-苯甲酰苯基)-1-氧代丙基]甘氨酸和2′-脱氧腺苷为原料合成了标题化合物。产物结构经IR、1HNMR、13CNMR和MS确证。实验结果表明,2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)在该反应中是一种较好的缩合试剂。此外发现,N-[(2S)-2-(3-苯甲酰苯基)-1-氧代丙基]甘氨酸乙酯在皂化反应中会消旋。     

2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷的合成

报道了丙硫菌唑中间体2-(2-氯苄基)-2-(1-氯环丙基)环氧乙烷的合成方法。以1-氯-N,N-二甲基环丙基甲酰胺和邻氯氯苄为原料,经格氏反应制备2-氯苄基-(1-氯环丙基)酮;后者再与硫叶立德试剂反应得到相应的环氧化物。     

(2-噻吩基甲基)丙二酸单甲酯的合成

（2-噻吩基甲基）丙二酸单甲酯为合成依普罗沙坦的关键中间体,以2-噻吩甲醛、丙二酸二乙酯为主要原料,通过加成、消除、水解反应制备而得。