妥卡替尼的合成新工艺

开发妥卡替尼的新工艺路线并对其进行改进,重点合成其三个关建中间体。4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-氧基)-3-甲基苯胺(6)经5步反应制得,产率32. 8%,纯度99. 1%; N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-氧基)-3-甲基苯基)喹唑啉-4,6-二胺(15)经3步反应制得,产率67. 0%,纯度99. 5%; 4,4-二甲基-2-(甲硫基)-4,5-二氢恶唑三氟甲磺酸盐(17)经2步反应制得,产率为67. 2%;得出结论:妥卡替尼经9步反应制得,总收率16. 7%,纯度 99. 5%(HPLC),目标产物及中间体结构经1HNMR、13C-NMR和LC-MS确证。     

五氟磺草胺合成中磺酰胺缩合反应的工艺研究

考察了缚酸剂种类、反应温度、投料比等因素对磺酰胺缩合反应收率的影响。研究发现,磺酰胺缩合反应的最佳工艺条件为:n(2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶)∶n(2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯)=1∶3.5、缚酸剂用量为2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶物质的量的2.5倍、反应温度40℃,磺酰胺缩合反应的收率为63.0%。     

一种PARP抑制剂氟唑帕利的合成工艺

阐述了一种PARP抑制剂氟唑帕利{4-[[4-氟-3-[3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5 H-(1,2,4)三唑并(4,3-a)吡嗪-7-羰基]-苯基]甲基]-2 H-酞嗪-1-酮(1)}的合成方法。该方法以2-(三氟甲基)-(1,2,4)三唑并(1,5-α)吡嗪(2)为原料,经过氢化反应得到5,6,7,8-四氢-2-(三氟甲基)-(1,2,4)三唑并(1,5-α)吡嗪(3),化合物3与5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟-苯甲酸(4)缩合得到化合物(1)。该工艺路线简短,操作简便,副反应少,反应收率高,适合工业化生产。     

磷酸西格列汀有关物质的合成

为了控制治疗糖尿病药磷酸西格列汀产品质量,分别合成了欧洲药典9.0版收载的3种有关物质:7-[(3S)-3-氨基-1-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪(A),7-[(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪(B),7-[(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2,4-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪(C),其结构经1H-NMR,13C-NMR,ESIMS等确证结构。     

3-(5-芳基-[1,3,4]噁二唑-2-亚甲硫基)-5-(4-硝基吡咯)-2-基-4-芳基-[1,2,4]三唑的合成及抗菌活性

用3-(4-硝基吡咯)-2-基-4-芳基-1,2,4-三唑-5-硫醇与5-芳基-2-氯甲基-1,3,4-二唑缩合,得到10个新型多杂环化合物。其结构经元素分析、IR、MS及~1HNMR确证。研究了目标化合物的体外抗菌活性(MIC和IC_(50))。结果显示,化合物3-(5-对氯苯基-[1,3,4]二唑-2-亚甲硫基)-5-(4-硝基吡咯)-2-基-4-苯基-[1,2,4]三唑和3-(5-对氯苯基-[1,3,4]二唑-2-亚甲硫基)-5-(4-硝基吡咯)-2-基-4-对甲基苯基-[1,2,4]三唑表现出一定的体外抗菌活性,含硝基吡咯环的二唑多杂环类化合物有可能成为新型结构的抗菌药物。     

2-巯基-5，7-二甲基-1，2，4-三唑并[1，5—α]嘧啶的合成

2-巯基-5,7-二甲基-1,2,4-三唑并[1,5—α]嘧啶是合成三唑并嘧啶类衍生物的重要中间体。实验研究了以5-氨基-3-巯基-1,2,4-嘧啶为原料,与乙酰丙酮环合制备2-巯基-5,7-二甲基-1,2,4-三唑并[1,5-α]嘧啶的工艺条件,研究结果表明,在AMZ与乙酰丙酮物质的量比为1：1．1、反应温度为120℃、反应时间为10h时,2-巯基-5,7-二甲基-1,2,4-三唑并[1,5-α]嘧啶的收率达到80％。     

一种新型有机电致磷光材料中间体8-甲基-1-苯基-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉的合成研究

以苯甲酸乙酯与水合肼反应得苯甲酰肼、再与2-氯-7-甲基喹啉得到目标产物8-甲基-1-苯基-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉,其结构经1HNMR确认。考察了水合肼用量对苯甲酰肼产率的影响、不同溶剂对8-甲基-1-苯基-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉产率的影响。结果表明,水合肼与苯甲酸乙酯摩尔比为2.1制备苯甲酰肼结果最佳,正丁醇作溶剂制备8-甲基-1-苯基-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉效果更好。     

7-羟甲基咪唑并[1,2-a]吡啶的合成

以6-氨基-3-吡啶甲酸为起始原料,经过酯化反应、环合反应、还原反应得到7-羟甲基咪唑并[1,2-a]吡啶,总收率为42％.     

三唑并嘧啶磺酰胺类化合物的合成及除草活性

以5-氨基-3-巯基-1,2,4-三唑为起始原料,经氧氯化、胺解和环合,制得了9个1,2,4-三唑[1,5-a]嘧啶磺酰胺类化合物,产物结构经IR和1H NMR验证,并测定了它们的除草活性。     

2-氨基-5,7-二甲氧基-1,2,4-三嗪并[1,5-a]嘧啶的合成及工艺优化

2-氨基-5,7-二甲氧基-1,2,4-三嗪并[1,5-a]嘧啶的合成及工艺优化。以4,6-二甲氧基嘧啶-2-胺为主要原料,经两步反应制得2-氨基-5,7-二甲氧基-1,2,4-三嗪并[1,5-a]嘧啶;并考察了第二步合成工艺。通过熔点测定和1HNMR确证了2-氨基-5,7-二甲氧基-1,2,4-三嗪并[1,5-a]嘧啶;找到了最佳合成工艺,总收率81%。该合成方法具有反应条件温和、成本低、适合工业生产等优点。     

2-{[5-（取代吡唑-5-基）-1，3，4-噁二唑-2-基]甲巯基）-5，7-二甲基-1，2，4-三唑[1，5-a]嘧啶类化合物合成及生物活性

设计并合成了七个2-{[5-（取代吡唑-5-基）-1,3,4-噁二唑-2-基]甲巯基）-5,7-二甲基-1,2,4-三唑[1,5-a]嘧啶类化合物,均为未见文献报道的新化合物。目标产物的结构经元素分析、IR、MS和^1H NMR测定确证,初步生物活性测试表明标题化合物具有一定的除草活性。     

5,7-二甲基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶-2-芳磺酸酯新型化合物的合成及生物活性

三唑类化合物具有广泛的生物活性。以2-羟基-5,7-二甲基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶为原料,在缚酸剂存在下,于室温分别和苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯进行酯化反应,合成了两个新型的5,7-二甲基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶-2-芳磺酸酯化合物a和b。产物经质谱、红外光谱、核磁共振谱确证。初步生物活性表明,该化合物具有一定的杀菌活性和除草活性,其中a有较高除草活性,而b对禾本科植物有较好的促进生长活性。     

五氟磺草胺中间体2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶的合成研究

以甲氧基乙酸甲酯、甲酸乙酯和尿素为原料,经缩合、环化、三氯氧磷氯化、氨水取代得到2-氯-4-氨基-5-甲氧基嘧啶,然后与N-乙氧基羰基异硫氰酸酯反应、盐酸羟胺环化、甲氧基化得到目标产物2-氨基-5,8-二甲氧基[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶。总收率27.2%。     

Anionic synthesis of aromatic carboxyl functionalized polymers. Chain-end functionalization of poly(styryl)lithium with 4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-[4-(1-phenylethenyl)phenyl] oxazole

The novel syntheses of 4-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)benzophenone, 1-[4-(4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxazolyl)phenyl]-1-phenylethanol and 4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-[4-(1-phenylethenyl)phenyl]oxazole ( 1 ) are described. ω-Oxazolyl polystyrene ( 2 ) was synthesized in quantitative yields by the reaction of poly(styryl)lithium with stoichiometric amounts of 4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-[4-(1-phenylethenyl)phenyl]oxazole ( 1 ) in toluene/tetrahydrofuran (4 : 1 v/v) at −78°C. Deblocking of the oxazoline protecting group by acid hydrolysis followed by saponification quantitatively provides the corresponding aromatic carboxyl chain-end functionalized polystyrene ( 3 ). The functionalization agent and functionalized polymers were characterized by HPLC, thin layer chromatography, size exclusion chromatography, vapor phase osmometry, spectroscopy (¹H NMR, ¹³C NMR and FTIR), potentiometry and elemental analysis.     

一类新型三唑并嘧啶联噻二唑杂环化合物的合成及杀菌活性

以5,7-二甲基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰肼为原料,设计合成了8个新型的2-(5,7-二甲基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶)-1,3,4-噻二唑.5.硫醚类化合物.通过1HNMR、MS和元素分析对所合成的化合物进行了结构表征.初步的生物活性测试结果表明,所合成的化合物均具有较好的杀菌活性.     

Ring transformation and cyclization reactions of 1,1-dioxo-1,2-thiazines – syntheses of pyridines and benzo[c]thiazines with new substitution pattern

In presence of ammonia/ammonium acetate the 3,5-dimethyl-2-phenyl-1,1-dioxo-1,2-thiazine-4-carbaldehyde ( 1 ) reacts with ethyl cyanoacetate to the ethyl 2-cyano-4-[1-methyl-2-methylthio-2-(N-phenylsulfamoyl)vinyl)-hexa-2,4-dienoate] ( 3 ) and the Knoevenagel condensation product 4-(2-ethoxycarbonyl-2-cyanovinyl)-3,5-dimethyl-6-methylthio-1,1-dioxo-2-phenyl-2H-1,2-thiazine ( 2 a). The 4-(2,2-dicyanovinyl)-3,5-dimethyl-6-methylthio-1,1-dioxo-2-phenyl-2H-1,2-thiazine ( 2b ) is obtained from 1 and malononitril. The masked 1,5-dicarbonyl compound 2a undergoes ring transformation to the 3-cyano-1,6-dimethyl-5-[1-methylthio-2-(N-phenylsulfamoyl)vinyl]pyridin-2-one ( 5 ) with methylamine. With ethanolic ethoxide the condensation products 2a,b afford the 7-amino-6-ethoxycarbonyl-4-methylthio-2,2-dioxo-1-phenyl-benzo[c]1,2-thiazine ( 6a ), respectively the corresponding 6-cyano derivative 6b , while 3 cyclizises to furnish ethyl 2-amino-6-methyl-5-[1-methyl-2-methylthio-2-(N-phenyl-sulfamoyl)vinyl]nicotinate ( 4 ).     

Synthesis of Condensed 4H-Pyrans: The reaction of 1,1-dimethyl-3,5-diketocyclohexane with cinnamonitriles

Cyclohexano-4H-pyrans could be prepared by reaction of 1,1-dimethyl-3,5-diketo-cyclohexane 2 with cinnamonitriles 1 and converted into 2-amino-4-aryl-1,4-dihydro-7,7-dimethyl-5-oxocyclohexanopyridin-3-carbonitrile 7a, b ; 7,7-dimethyl-2,5-dioxo-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-cyclohexanopyridin-3-carbonitrile 8 , 5-aryl-1,1-dicyano-2-phenyl-8,8-dimethyl-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-3-azaacridin-4,6-dione 12a, b and 2-thioxo-4-amino-5-aryl-3-benzoyl-2,3-dihydro-9,9-dimethylcyclohexano-[g]-4H-pyrano[2,3-d]pyrimidin-7-one 14a, b .