自动化合成2-~(18)F-β-D-脱氧葡萄糖及其质量控制

采用TRACERlab FXF-N自动化合成装置制备了肿瘤显像剂2-18F-β-D-脱氧葡萄糖(18F-FDG)。以三氟甘露糖为前体,在同一反应瓶中经过亲核氟化、氢氧化钠水解两步反应,然后用小柱分离纯化制备了18F-FDG注射液。同时还研究了亲核取代氟化反应体系中的含水量和前体三氟甘露糖的用量对合成效率的影响。结果表明,18F-FDG总合成时间约25 min,未校正18F衰变情况下,放射化学产率约55%,放射化学纯度大于95%。     

1-（2’-硝基-1’-咪唑基）-3-[~（18）F]氟-2-丙醇的放射化学合成

采用TRACERlab FXF-N自动化合成装置制备了乏氧显像剂1-（2’-硝基-1’-咪唑基）-3-[18F]氟-2-丙醇（18F-FMISO）。以1-（2’-硝基-1’-咪唑基）-2-O-四氢吡喃基-3-O-甲苯磺酸丙二醇为前体,在同一反应瓶中经过亲核氟化、盐酸水解两步反应,然后用HPLC分离纯化系统制备了18F-FMISO注射液。同时还研究了合成中所使用的设备、时间和温度、前体剂量等对合成效率的影响。结果表明,18F-FMISO总合成时间约55 min,未校正18F衰变情况下,放射化学产率约65%,放射化学纯度大于99%。     

肿瘤乏氧显像剂18F-FMISO的全自动放射化学合成

采用TRACERlab FXF-N自动化合成装置制备了肿瘤乏氧显像剂18F-FMISO(1-(2’-硝基-1’-咪唑基)-3-[18F]氟-2-丙醇)。以1-(2’-硝基-1’-咪唑基)-2-O-四氢吡喃基-3-O-甲苯磺酸丙二醇为前体,在同一反应瓶中经过亲核氟化、盐酸水解两步反应,然后用HPLC分离纯化系统制备了18F-FMISO。同时还研究了合成中所使用的设备、时间和温度、前体剂量等对合成效率的影响。结果表明,18F-FMISO总合成时间约40 min,未校正18F衰变情况下,放射化学产率约70%,放射化学纯度大于95%。     

3'-脱氧-3'-18F-氟代胸腺嘧啶核苷的合成研究

采用TRACERlab FXF-N自动化合成装置制备了肿瘤显像剂3'-脱氧-3'-18F-氟代胸腺嘧啶核苷(18F-FLT).以3-N-t-叔丁氧羰基-1-[5'-O-(4,4'-二甲氧基三苯甲基)-2'-脱氧-3'-O-(4-硝基苯磺酰基)-β-D-苏型-呋喃戊糖基]胸苷为前体,经过亲核氟化、盐酸水解两步反应及HPLC分离纯化制备18F-FLT,研究了不同因素对合成效率的影响.结果表明,总合成时间约55 min,未校正18F衰变情况下,放射化学产率约25%,放化纯度大于95%.     

3’-脱氧-3’-~(18)F-氟代胸腺嘧啶核苷的合成研究

采用TRACERlab FXF-N自动化合成装置制备了肿瘤显像剂3’-脱氧-3’-18F-氟代胸腺嘧啶核苷(18F-FLT)。以3-N-t-叔丁氧羰基-1-[5’-O-(4,4’-二甲氧基三苯甲基)-2’-脱氧-3’-O-(4-硝基苯磺酰基)-β-D-苏型-呋喃戊糖基]胸苷为前体,经过亲核氟化、盐酸水解两步反应及HPLC分离纯化制备18F-FLT,研究了不同因素对合成效率的影响。结果表明,总合成时间约55 min,未校正18F衰变情况下,放射化学产率约25%,放化纯度大于95%。     

2-18F-β-D-脱氧葡萄糖的全自动合成及质量控制

采用Minitrace回旋加速器及Tracerlab FxFN全自动合成系统,通过18O(p,n)18F核反应生产18F-,然后与2-三氟甲基磺酰基-β-D-甘露糖发生亲核氟化取代反应,生成四乙酰基-2-18F-2-脱氧葡萄糖,后者经水解生成2-18F-β-D-脱氧葡萄糖(18F-FDG).总合成时间为33分钟,未较正放化产率约55%,放化纯度大于95%无菌无热原实验为阴性,其他各项质量控制指标均达到药典要求.     

直接亲核氟化法自动合成O-(2-[~(18)F]氟代乙基)-L-酪氨酸及其质量控制

采用国产氟多功能合成模块,以O-(2-甲苯磺酰氧基乙基)-N-三苯甲基-L-酪氨酸叔丁基酯(TET)为前体,建立了直接亲核氟化及高压液相色谱(HPLC)分离纯化方法自动合成O-(2-18 F-氟代乙基)-L-酪氨酸(18F-FET)注射液,并对产品进行质量控制。该自动化合成法简化了工艺流程,缩短了总合成时间。产品放射化学产率(40±5)%(未衰减校正,n=20),比活度大于3.7×1010 Bq/mmol,总合成时间小于45min。18F-FET产品质量控制指标均符合放射性药物质量要求。     

4-~(18)F-N-2-[1-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基乙基]-N-2-吡啶基-苯甲酰胺(~(18)F-MPPF)的自动化合成研究

目的研究5-羟色胺(5-HT)受体显像剂~(18)F-MPPF的全自动合成方法及其在大鼠体内的显像。方法以MPPNO_2为前体溶于无水二甲亚砜中,于150℃加热氟化反应15min,经过分离纯化后,即获得~(18)F-MPPF注射液。结果该方法合成~(18)F-MPPF的总时间约为70 min,放射化学产率为13±5%。6h重复检测放射化学纯度,结果均大于98%,说明其稳定性良好。结论~(18)F-MPPF可实现自动化合成,可用于5-HT1A受体显像。     

国产[~(18)F]FDG模块高效自动化合成雌激素受体显像剂16α-[~(18)F]氟-17β-雌二醇

16α-[~(18)F]氟-17β-雌二醇(~(18)F-FES)作为一种雌激素受体显像剂,在原发性和转移性乳腺癌的诊断中具有重要的应用价值,但目前它的合成方法存在步骤复杂和耗时的缺点,不利于临床的推广与使用。为了解决这一问题且满足临床使用的迫切需求,我们基于国产[~(18)F]FDG合成模块,利用固相萃取(SPE)技术,成功开发了一种快速、高效的"一锅,两步"式全自动化放射合成~(18)F-FES方法。首先,干燥后的~(18)F-离子与3-O-(甲氧甲基)-16,17-O-磺酰基-16-表雌二醇(MMSE)发生[~(18)F]亲核氟化反应。随后,[~(18)F]氟化中间体无需分离直接在弱酸性条件下进行水解反应。最后,经过固相柱纯化后得到产品~(18)F-FES。~(18)F-FES的总放射合成时间为45 min,衰变校正后放射化学合成产率45%±4%(n=10),放射化学纯度大于98%。     

~(18)F-胆碱类似物的自动化合成

使用自动化合成装置Tracerlab FX_(FN),制备肿瘤显像剂~(18)F-胆碱类似物2-~(18)F-氟乙基-二甲基-2-氧乙基铵盐(FECH)。方法:通过两步反应制备FECH:~(18)F-和乙二醇二对甲苯磺酸酯发生亲核取代反应,生成2-~(18)F-氟代乙醇-2-对甲苯磺酸酯,后者与N,N-二甲基乙醇胺反应生成FECH.结果:合成总时间约50分钟,放化产率约为30%,放化纯度大于95%.整个合成过程自动化完成,操作简便,灵活。     

2-18F-2-脱氧-β-D-葡萄糖的高效合成及其微量氨基聚醚含量测定研究

研究了2-18F-2-脱氧-β-D-葡萄糖（18F-FDG）的高产率自动化合成工艺；并采用了紫外分光光度法测定了18F-FDG注射液中氨基聚醚（Kryptofix2．2．2，K222）的含量。18F-FDG的总合成时间约25min，未经校正的放化产率约为55％，放化纯度大于99％；K222浓度在1．00—24．00μg／mL范围内，吸光度（A）对K222浓度（C）呈良好的线性关系，紫外分光光度法测K222含量平均回收率为100．9％，灵敏度较高。18F-FDG中，K222含量在17．5～20.8μg/mL之间。     

2-氯吡啶的合成研究

以吡啶为原料,用两步法(先用过氧化氢将吡啶氧化成氧化吡啶,再与三氯氧磷反应)、光氯化法(在紫外光的照射下,吡啶与氯气反应)和高温氯化法(在290℃的高温下,吡啶与氯气反应)三种方法合成2-氯吡啶,研究了溶剂与吡啶的摩尔比、反应时间等对产率的影响。结果表明:两步合成法总产率不高,约20%~25%;直接光氯化法和高温氯化法产率较高,尤其前者,通过3次反应,产率可达到80%以上。     

L-[S-^11C-甲基]-蛋氨酸的合成研究

由MINItrace回旋加速器通过核反应^14N（p,α）^11C生产^11CO2,经甲烷循环碘化法和^11CH3I全自动合成系统制备^11CH3I。采用^11C—MET全自动合成装置,^11CH3I与前体的碱性溶液反应得到,^11C-MET注射液。合成时间为60min,放化产率大于10％,放化纯度大于99％。     

~(11)C-6-羟基-2-(4-甲基氨苯)苯并噻唑的合成研究

自动化合成脑内老年斑沉积显像剂11C-6-羟基-2-(4-甲基氨苯)苯并噻唑{[N-甲基1-1C]6-OH-BTA-1,11C-PIB},研究了不同淋洗液等对合成效率的影响。结果表明,11C-PIB合成时间约为50 min,未校正11C衰变的情况下,放化产率为10%,放化纯95%~97%。     

Highly Efficient Enzymatic Synthesis of 2-Monoacylglycerides and Structured Lipids and their Production on a Technical Scale

We report here a two-step process for the high-yield enzymatic synthesis of 2-monoacylglycerides (2-MAG) of saturated as well as unsaturated fatty acids with different chain lengths. The process consists of two steps: first the unselective esterification of fatty acids and glycerol leading to a triacylglyceride followed by an sn1,3-selective alcoholysis reaction yielding 2-monoacylglycerides. Remarkably, both steps can be catalyzed by lipase B from Candida antarctica (CalB). The whole process including esterification and alcoholysis was scaled up in a miniplant to a total volume of 10 l. With this volume, a two-step process catalyzed by CalB for the synthesis of 1,3-oleoyl-2-palmitoylglycerol (OPO) using tripalmitate as starting material was established. On a laboratory scale, we obtained gram quantities of the synthesized 2-monoacylglycerides of polyunsaturated fatty acids such as arachidonic-, docosahexaenoic- and eicosapentaenoic acids and up to 96.4% of the theoretically possible yield with 95% purity. On a technical scale (>100 g of product, >5 l of reaction volume), 97% yield was reached in the esterification and 73% in the alcoholysis and a new promising process for the enzymatic synthesis of OPO was established.