模拟探索临床试验中瓮模型对检验效能的影响

目的: 广义Friedman's瓮模型是适应性设计的一种最基本最常用的随机化方法。本文依据某一治疗复发性口疮的真实临床试验数据通过计算机模拟实现了其反应变量-适应性随机化,并对反应变量-适应性随机化所得的组间分配比例对检验效能的影响作了初步探讨与验证。模拟结果显示各处理组间的非等比例分配并没有使得检验效能有所降低。由此可推断,对于大多数临床试验来说,瓮模型产生的不均衡分配比例一般小于3∶1,其对检验效能的影响非常有限。通过以上的分析验证,希望为瓮模型在新药临床研究中的实际应用提供参考。     

临床试验管理信息系统设计与实践

目的:基于我国现有法规和指导原则,在保障受试者信息安全的前提下,探讨临床试验全过程的信息化管理。方法:从角色管理信息安全的角度出发,设计开发供研究者使用的临床试验信息化管理平台(CTMS)以及供申办者使用的临床试验网络服务系统,用于实现临床试验的全过程管理。结果:我院临床试验信息化管理平台和网络服务系统的联合应用,实现了对项目立项、合同签署、伦理审查、项目启动、筛选/入组、受试者管理、结题全过程的实时监控和信息化管理。结论:申办者和研究者分开设计保证了受试者的信息安全,方便申办者、研究者和机构管理人员实时查看项目进度和相关资料,并对所产生的数据进行有效统计,可大幅度提高临床试验管理的工作效率。     

单次静滴埃本膦酸钠注射液耐受性试验

目的: 在中国健康志愿者中评价单剂静滴埃本膦酸钠注射液的安全性、 耐受性。 方法: 根据新药临床试验指导原则, 经体检及实验室检查, 各项指标均在正常范围内的 36 名 18~ 50 岁健康成人, 用区组随机化设计方法, 按随机表将受试者随机分配至1、2、 3、4、5和 6 mg 剂量组, 每组 6 名受试者, 男女各半。观察指标为临床症状、生命体征、 心电图、血常规、尿常规、肝功能、肾功能、 电解质等。结果: 单剂静滴埃本膦酸钠注射液 1 ~ 6 mg, 志愿者体温、脉搏、呼吸频率、 血压、心电图、 血常规、肝功能、肾功能、电解质等各项指标测定值均在正常范围内, 仅见血磷降低、 发热、 出汗、 骨痛、 肌痛、血钙降低等与药物可能有关的一过性轻微不良反应。 该不良反应于给药后 1~ 2 wk 内恢复正常。 结论: 单次静滴埃本膦酸钠注射液最大剂量至 6 mg 比较安全、耐受性较好。     

中国健康男性志愿者单次口服甲磺酸酚妥拉明片耐受性研究

目的 在中国男性健康志愿者中评价单次口服Ⅳ+Ⅴ类新药甲磺酸酚妥拉明片的安全性、耐受性。 方法 根据新药临床试验指导原则设计试验方案, 按照赫尔辛基宣言和GCP 指导原则, 选择18 ~50 岁健康成人, 用区组随机化设计方法, 按随机表将36 名受试者随机分配至10、20、30、40、50 和60mg剂量组, 每组6 名受试者。观察指标为临床症状、生命体征、心电图、血常规、尿常规、肝功能、肾功能、电解质等。 结果 单次口服10 ~ 60mg 甲磺酸酚妥拉明片, 志愿者体温、脉搏、呼吸频率、卧立位血压、心电图、血常规、肝功能、肾功能、电解质等各项指标测定值均在正常范围内, 仅见面部潮红、鼻塞、头晕头痛或脉率增快(20 例) 等与药物可能有关的一过性轻微不良反应。9 例志愿者在给药后20 ~ 30 min 后发生阴茎勃起现象, 约持续5 min 左右。 结论 36 名中国男性健康受试者单次口服甲磺酸酚妥拉明片最大剂量至60 mg 比较安全、耐受性较好。     

计量资料非劣效临床试验样本量及把握度的计算与SAS程序实现

目的: 利用SAS简易快速对计量资料非劣效临床试验进行样本量及把握度的计算。方法: 比较公式及SAS编程两种计算方法,同时给出反推把握度的SAS宏程序。结果: 公式和SAS程序两种计算方法的结果一致,利用SAS程序可以直接给出结果,无需要再进行查表获得相关参数,更简单、快捷。结论: 利用本文提供的程序可以更好地帮助研究者理解与运用此程序进行样本量和把握度的估算,为此类新药临床试验服务。     

新药临床试验中的桥接试验

目的 介绍新药临床试验中桥接试验的概念和实施策略。 方法 本文介绍了ICH E5 中提出的桥接试验的概念和亚洲桥接试验的现况, 结合实例介绍了桥接策略的具体实施。 结果 随着ICH E5 的发布以及桥接试验在一些国家和地区的成功实施, 桥接试验已经成为新药注册申请的一个重要形式。 结论 桥接试验对于外推国外的临床试验数据, 判断药品种族差异, 减少重复试验, 缩短新药审批时间将有重要的意义。     

交叉设计多中心临床试验的混合效应模型

目的: 探讨交叉设计多中心临床试验资料的分析方法。方法: 采用混合效应的一般线性模型和混合效应的广义线性模型。结果: 将个体作为随机效应来估计时, 可以增加误差自由度, 提高估计精度, 同时可以考虑中心效应、患者的年龄、性别、基线等协变量的影响, 并且对于缺失数据在不丢失信息的情况下照样能进行分析。结论: 在交叉设计多中心临床试验资料的分析中, 混合效应的一般线性模型适用于连续性结果变量的分析, 混合效应的广义线性模型适用于分类结果变量的分析。     

兔肝脏中羟基磷灰石-阿霉素缓释剂的释放

目的 观察羟基磷灰石-阿霉素抗癌复合物局部注射,阿霉素在体内的释放过程及其抗肿瘤作用。方法 在B 超引导下向兔肝左叶内注入羟基磷灰石-阿霉素抗癌复合物。应用荧光分光光度仪测定注射羟基磷灰石-阿霉素抗癌复合物后,阿霉素在组织及血浆中的浓度,并与无羟基磷灰石的对照组比较。结果 此复合药物可在组织中维持有效治疗浓度1000 ng·g^-15 d 左右,同时与对照组相比注射后即时外周血浆浓度下降约1/2 。结论 该复合药物局部应用可提高及维持组织有效治疗浓度,减少毒副作用。     

奥曲肽对肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血维持治疗的Meta分析

目的: 评价奥曲肽对肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血(EVB)维持治疗的疗效。 方法: 检索PubMed、EMBASE、Science等外文数据库(1994年1月-2011年10月)及中国期刊全文数据库、中国科技期刊数据库(维普)、万方数字化期刊全文数据库等中文数据库(1994年1月-2011年10月)中有关奥曲肽对EVB维持治疗的临床随机对照试验,采用RevMan 4.2.10 软件对入选试验进行Meta分析。 结果: 共10项随机对照试验符合入选标准,共对810例EVB患者包括奥曲肽治疗组410例、垂体后叶素对照组400例进行分析。Meta分析结果显示:与对照组相比,奥曲肽治疗EVB的疗效显著,OR=0.29(0.20～0.42,P<0.01),表明奥曲肽总有效率高于对照组。进一步分组观察,结果提示主要的疗效来源于较高的显著疗效,OR=2.60(1.65～4.10,P<0.01)。 结论: 对于EVB患者,在应用传统药物进行基础治疗的同时奥曲肽可明显提高临床有效率。     

基于 BP 神经网络的半夏、生姜、甘草三泻心汤配伍研究

目的: 探讨不同 BP(Back Propagation, BP) 算法的人工神经网络在半夏泻心汤、生姜泻心汤、甘草泻心汤配伍中的应用, 并应用所建模型探讨三复方药味与剂量的配伍规律。方法: 应用均匀设计对药味及剂量进行分组, 测定不同组别对正常大鼠胃粘液的影响。应用MATLAB 6.5 进行编程, 选用 BP 神经网络来拟合实验数据, 比较 8-3-1、8-8-1、8-12-1 三种拓扑结构、不同 BP 算法对网络模型拟合效果的影响, 建立基于 BP 神经网络的三方对胃粘液含量影响的预测模型。结果: 拓扑结构为 8-8-1、算法为改进BP 算法的神经网络模型可以很好的拟合学习过的样本, 并对未学习过的样本有较好的预测能力, 其中采用动量法和学习速率自适应调整两种策略相结合的改良 BP 算法的网络拟合预测效果最佳。应用模型分析可以看出, 每种药物剂量变化及不同药物组合对胃粘液分泌的影响不尽相同, 如辛开组合具有促进胃粘液分泌的作用, 苦降组合、甘补组合具有抑制胃粘液分泌的作用。结论: 以半夏、甘草、生姜泻心汤为研究模板, 提出的复方类方配伍规律研究模式 :“优化拆方实验设计 -人工智能数据挖掘-复方类方知识发现”, 将为复杂复方的研究提供借鉴。     

临床药师干预对抗肿瘤药物临床试验方案偏离的影响

目的: 探讨临床药师加入抗肿瘤药物临床试验后对方案偏离发生率的影响。方法: 选取江苏省肿瘤医院2011年9月至2013年2月参与抗肿瘤药物临床试验的受试者,分为未干预组和干预组。未干预组为2011年9月至2012年5月在研的受试者,干预组为2012年6月至2013年2月在研的受试者,分别统计两组受试者临床试验方案偏离发生的种类及发生率,观察临床药师干预对临床试验方案偏离的影响。结果: 未干预组与干预组受试者方案偏离发生率之间的差异具有统计学意义(61.3% vs 43.9%,P<0.05),两组之间严重方案偏离发生率的差异也具有统计学意义(37.3% vs 19.7%, P<0.05)。结论: 临床药师参与抗肿瘤药物临床试验,可降低受试者方案偏离的发生率,为临床药师在肿瘤内科开展工作提供了新的契机。     

中药新药I期临床试验中纤维蛋白原关联性判断的体会

目的: 探讨I期临床试验中纤维蛋白原指标评价存在的问题及其解决办法。方法: 通过一个新药I期临床试验案例对受试者的纤维蛋白原检测结果进行分析。结果: 单次给药试验的30例受试者中,26例出现纤维蛋白原降低,但无量效关系;在随后的连续给药试验中加入安慰剂对照组,其结果纤维蛋白原在高低剂量组中无量效关系,试验药物组和安慰剂对照组纤维蛋白原出现一致性变化,证实纤维蛋白原的变化与试验药物无关。结论: 纤维蛋白原检测受到多种因素的影响,应规范操作过程减少对其的影响;应制定适当的检测指标纳入标准;必要时可增加安慰剂对照,采用多种手段对实验室不良事件的关联性进行综合判断。     

组别偏倚实证研究案例——氨氯地平Meta分析数据的Logistic回归分析

目的: 了解剂量、疗程、病例数、组别(试验组与对照组)以及出版年份对随机对照试验疗效的影响。方法: 通过《中国医院数字图书馆》中的CNKI期刊全文库检索Meta分析文献。采用二项Logistic回归进行多因素分析。结果: 获得达标文献1篇,含有26项氨氯地平治疗高血压的临床对照试验,其中23项随机分组,9项氨氯地平作为对照药。疗程和组别均是疗效的影响因素;试验组的疗效优势是对照组疗效优势的2.445～3.690倍。结论: 在随机对照试验中,可能出现试验组的疗效被夸大和(或)对照组被贬低。在Meta分析和循证医学研究中,应注意组别偏倚的影响。     

一种新型I期临床试验的模型辅助设计方法——贝叶斯最优区间(BOIN)设计

目的: 介绍一种新颖的I期临床试验模型辅助设计方法——贝叶斯最优区间设计(BOIN Design, Bayesian optimal interval design),包括其实施流程、实际应用等,并评价其表现。方法: 在贝叶斯理论框架下,BOIN设计以最小化错误决策概率为目的,推导需增减剂量时的容忍毒性边界值,并通过比较实际毒性率与该边界值决定剂量转变。以真实案例详解其实施流程。通过与现有设计方法的对比评价BOIN的表现。结果: BOIN设计具有最优化、安全、稳健、简单实用等性质。模拟实验表明,BOIN设计能够更精准地识别最大耐受剂量(maximum tolerated dose, MTD)。结论: BOIN设计具有与基于模型设计相仿的统计学表现,同时更加简练、易于实施且更易于满足特定的安全需求。BOIN设计在国外已经广泛应用于不同类型的癌症研究,是值得推广的I期临床试验剂量探索的新方法。     

血管紧张素转换酶抑制剂联合血管紧张素II受体拮抗剂对糖尿病肾病肾功能临床疗效的Meta分析

目的: 评价血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 联合血管紧张素II受体拮抗剂 (ARB) 对糖尿病肾病肾功能的临床治疗效应。方法: 检索1990年1 月至2012年3月期间,国内公开发表的有关ACEI 或ARB联合及单独用药对治疗糖尿病肾病的随机对照临床试验研究文献,分析符合纳入标准的文献中有关肾功能疗效指标,并对其药物治疗前后的差值进行Meta 分析。结果: 共12项文献,包括900例糖尿病肾病患者纳入研究。Meta 分析显示,与ACEI 或ARB单独治疗组的肾功能指标相比,联合治疗组患者的 24 h 尿微量白蛋白排泄率、24 h 尿微量白蛋白和24尿蛋白定量的标准化均数合并效应量均有明显的改善 (P<0.05),而单药组和联合用药组之间的血肌酐、尿素氮和电解质则无明显改变。结论: ACEI 联合ARB治疗较单独用药治疗能明显改善糖尿病肾病患者尿蛋白的滤过作用,期待更多高质量的随机双盲对照试验提供高质量的证据。     

麝香心痛宁片治疗冠心病心绞痛(气滞血瘀证)的临床研究

目的: 评价麝香心痛宁片治疗冠心病心绞痛(气滞血瘀证) 的临床疗效和安全性。方法: 206 例受试者采用随机、双盲双模拟、阳性药平行对照、多中心临床研究方法(麝香心痛宁组服用麝香心痛宁片, 对照组服用心可舒片), 其中麝香心痛宁组103例、对照组103 例。结果: 麝香心痛宁组心绞痛显效率为48.54%, 总有效率为90.29%;对中医症状的总有效率91.26%, 优于心可舒组(P <0.01);麝香心痛宁组试验后心绞痛平均发作次数、中医症状平均积分均有明显减少(P <0.01), 低于心可舒组(P<0.05);麝香心痛宁组胸痛、胸闷、气短、心悸症状与心可舒组比较有显著减少(P <0.05);麝香心痛宁组试验后血液流变学主要指标均有明显改善(P<0.05)。结论: 麝香心痛宁片治疗冠心病心绞痛(气滞血瘀证) 疗效确切, 临床试验期间无不良反应发生。     

ADaM在仿制药生物等效性试验安全性分析中的应用

目的: 将临床数据交换标准协会(Clinical Data Inter-change Standards Consortium, CDISC)标准推广到临床试验中,推动临床试验数据的标准化。方法: 结合分析数据模型(Analysis Data Model, ADaM)实施指南以及实际数据的常见问题,介绍分析数据模型ADaM在仿制药的生物等效性试验安全性中的应用。结果: 针对不同类型的临床试验数据,根据可能发生的多种情形,生成了符合标准的安全性分析数据集。结论: 在我国仿制药不断发展和临床试验数据标准化程度不高的背景下,在临床研究中使用CDISC标准,一方面可以推动临床试验数据的标准化,另一方面可以缩短统计分析的时间,加快药物研发的进程。     

普乐安片治疗前列腺增生疗效的Meta分析

目的: 评价普乐安片治疗前列腺增生的疗效。方法: 按Cochrane协作网工作手册的要求,制定相应的纳入、排除标准及检索策略。在CNKI、万方数据库及维普咨询网的随机对照试验。Jadad质量积分法评价文献质量,资料用个提议的表格提取,采用Stata 11.0软件进行数据处理分析。结果: 共检索到符合标准的文献5篇,均为RCT,包括受试患者361例,进行Meta分析,其极限情况具有可比性。通过比较用药前后3个判效指标,即国际前列腺症状评分(IPSS)、最大尿流量(Q_max)、生活质量(QOL)发现普乐安片治疗效果显著,且经过统计学分析后均有统计学意义。结论: 普乐安片能改善良性前列腺增生引起的相关症状,其疗效优于对照组。建议进行大样本、长期随访的高质量临床试验,提供更佳循证证据。     

氨氯地平联合复方阿米洛利与联合替米沙坦治疗轻、中度高血压的疗效与安全性Meta分析

目的: 采用Meta分析系统评价氨氯地平联合复方阿米洛利与氨氯地平联合替米沙坦治疗轻、中度高血压的临床疗效及安全性的差异。方法: 以氨氯地平、复方阿米洛利、替米沙坦、高血压为主题词,检索 Pubmed、Web of Science、中国知网(CNKI)和万方数据库,收集氨氯地平联合复方阿米洛利或替米沙坦治疗高血压的相关文献,在严格的文献质量评价基础上,应用Meta分析对纳入的文献:研究氨氯地平分别联合复方阿米洛利、替米沙坦治疗轻、中度高血压的有效性与安全性,进行同质性检验及合并效应量的估计。结果: 共纳入13篇文献,16 192 例研究对象,其中复方阿米洛利组 8 098 例,替米沙坦组 8 094 例。有效性的同质检验:χ²=14.50, df=12,P=0.27;安全性的同质性检验:χ²=5.86,df=7,P=0.56。两者合并效应量的估计,有效性:OR合并=0.93,95%可信区间为 0.81～1.06。安全性OR合并=1.23,95%可信区间为 1.04～1.45。结论: 氨氯地平联合复方阿米洛利治疗轻、中度高血压有效性与氨氯地平联合替米沙坦无统计学差异,但安全性方面氨氯地平联合替米沙坦优于氨氯地平联合复方阿米洛利。