长效降压药动态血压试验设计与定量分析方法实例介绍

目的: 探讨长效降压药使用 24 h动态血压监测(24 h ABPM)进行疗效评价时临床试验操作要点和相关指标定量分析方法。方法: 结合相关文献和国际指南,对动态血压数据采集和记录方法,谷峰比值计算方法进行介绍。以一个实例的模拟数据计算谷峰比值和平滑指数等降压疗效指标。结果: 谷峰比值群体计算法结果较个体计算法显著。ABPM达标受试者收缩压的谷峰比值和平滑指数,试验组高于对照组(P<0.05);而全部病例进行分析时相应指标无统计学差异(P>0.05)。结论: 计算谷峰比值和平滑指数时需分别采用群体计算法和个体计算法,并同时考量以评价平稳降压疗效。需对所有受试者和ABPM达标者分别分析。     

厄贝沙坦与氢氯噻嗪联用在大鼠体内剂量优化的定量研究

目的:应用权重配方法及非线性混合效应模型,对厄贝沙坦和氢氯噻嗪在肾性高血压大鼠体内联用的剂量优化进行定量评价。方法: 根据权重配方设计,将肾性高血压大鼠分为厄贝沙坦和氢氯噻嗪不同剂量组合的6个用药组,以收缩压和舒张压的变化率作为药效指标。综合建立和应用权重配方模型及非线性混合效应模型分析降压效应,评价两药联用在大鼠体内的降压及交互作用,分析最佳剂量配比,并做确定性实验。对权重配方原法和权重配方群体法的计算结果进行比较。结果: 成功建立权重配方模型及其群体模型,联用中组分重要程度为厄贝沙坦大于氢氯噻嗪,厄贝沙坦与氢氯噻嗪存在协同作用,在大鼠体内的最优剂量配比为厄贝沙坦∶氢氯噻嗪=10∶1。权重配方原法和群体法在评价组分重要程度、理论优化组方及剂量优化比例等方面的结论相同,但群体法由于采用个体效应值直接计算,对权重指数等参数的计算更为精确,并提供个体间及个体内变异等信息。结论:综合应用权重配方法及非线性混合效应模型,可定量评价厄贝沙坦和氢氯噻嗪联用在大鼠体内的药物相互作用规律,并提供最佳剂量配比的信息,为临床合理药物联用提供依据。     

缬沙坦与苯那普利降压和逆转左心室肥厚效应的比较

目的 比较缬沙坦和苯那普利降压和逆转左心室肥厚的效应。方法 将24只自发性高血压大鼠(SHR)随机分成4 组,每组6只。其中3 组分别灌胃缬沙坦8 mg·kg^-1、24 mg·kg^-1和苯那普利1mg·kg^-1,对照组和6 只正常大鼠给生理盐水。结果 用苯那普利和缬沙坦后血压均显著降低(均P<0.01),以缬沙坦(24mg·kg^-1)的降压幅度最大,与苯那普利组比有显著差异(P<0.01)。苯那普利组的心肌细胞横径(TDM)显著低于对照组(P<0.05),缬沙坦(24mg·kg^-1)组的TDM 和心脏湿重/体重(HW/BW)显著低于对照组(P<0.01),且与苯那普利组比有显著差异(P<0.05)。结论 苯那普利和缬沙坦均具降压和逆转左心室肥厚的作用;缬沙坦的作用呈剂量依赖性,且降压和逆转左心室肥厚的作用强度并不平行;缬沙坦(24 mg·kg^-1)逆转左心室肥厚的作用较苯那普利(1mg·kg^-1)强。     

厄贝沙坦与氢氯噻嗪联用在肾性高血压大鼠体内药动学-药效学关系研究

目的: 应用药动学-药效学结合模型研究厄贝沙坦与氢氯噻嗪联用在肾性高血压大鼠体内单剂量及多剂量用药时的药动学-药效学关系。方法: 将SD大鼠制备成2肾1夹型肾性高血压模型,给大鼠单剂量或多剂量灌胃给药,分别于第1天和第8天连续的预定时间点测定血药浓度,同时测定动脉收缩压(SBP)和动脉舒张压(DBP)等药物效应,建立效应室药动学-药效学结合模型并计算相关的药动学和药效学参数。对单用、联用及单剂量、多剂量的药动学-药效学规律进行定量研究。结果: 厄贝沙坦的药动学特征呈二室模型,氢氯噻嗪在非稳态和稳态条件下均未改变厄贝沙坦的药动学参数,而在稳态条件下,厄贝沙坦可增高氢氯噻嗪的血药浓度及曲线下面积。厄贝沙坦和氢氯噻嗪联用降压效应优于单用的效应。药物效应和效应室浓度之间符合Sigmoid-E_max药效学模型。单剂量下药物效应与血药浓度间存在滞后现象,多剂量下滞后现象消失。E_max、EC₅₀、K_eo等药效学参数在厄贝沙坦组和两药联用组之间的差异有统计学意义。结论: 建立了PK-PD定量数学模型研究厄贝沙坦和氢氯噻嗪联用在大鼠体内单剂量和多剂量用药后药动学-药效学(暴露-反应)关系的规律,并提供了相关的药动学和药效学参数,可为临床合理用药提供参考依据。     

控释硝苯地平降压效应谷/峰比率的临床研究

目的 探讨计算控释硝苯地平治疗原发性高血压患者降压效应谷/峰比率(T/ PR) 的最佳方法和该药的平稳指数(SI)。方法 轻、中度原发性高血压患者32 例, 每天早晨服控释硝苯地平(nifedipine GITS) 30 mg, 治疗前及4 w k后作动态血压监测, 分别以2 h个体法和整组法计算T/PR 并计算该药的SI。结果 4 w k治疗后患者偶测血压和动态血压的降低幅度分别为(24 ± 12) / (12 ±8) mmHg和(14.5 ±3.9) /(11.2 ±3.1) mmHg; 个体法计算的收缩压和舒张压的T/PR 分别为0.65 ±0.23 和0.66 ±0.25, 而整组法则分别为0.62和0.68; 该药的收缩压和舒张压SI 分别为3.74和3.77。结论 控释硝苯地平可24 h有效平稳地降压;其降压平稳作用可通过T/PR 和SI 反映。     

原发性高血压患者中血管紧张素Ⅱ2型受体基因A1675G多态性与缬沙坦降压疗效的相关性研究

目的: 探讨原发性高血压患者中血管紧张素Ⅱ2型受体基因A1675G单核苷酸多态性与高血压发生及缬沙坦治疗的关系。方法: 应用直接测序方法对80例原发性高血压和40例正常人群中血管紧张素Ⅱ2型受体基因作SNP分型。结果: 原发性高血压患者A1675G位点上A等位基因频率和正常人群中相比有统计学意义(P＜0.05);其与用药后血压的下降幅度有统计学意义(P＜0.05)。结论: 血管紧张素Ⅱ2型受体基因的A1675G单核苷酸多态性与原发性高血压发病有关,其可能是缬沙坦降压疗效的新的预测因子。     

氨氯地平联合复方阿米洛利与联合替米沙坦治疗轻、中度高血压的疗效与安全性Meta分析

目的: 采用Meta分析系统评价氨氯地平联合复方阿米洛利与氨氯地平联合替米沙坦治疗轻、中度高血压的临床疗效及安全性的差异。方法: 以氨氯地平、复方阿米洛利、替米沙坦、高血压为主题词,检索 Pubmed、Web of Science、中国知网(CNKI)和万方数据库,收集氨氯地平联合复方阿米洛利或替米沙坦治疗高血压的相关文献,在严格的文献质量评价基础上,应用Meta分析对纳入的文献:研究氨氯地平分别联合复方阿米洛利、替米沙坦治疗轻、中度高血压的有效性与安全性,进行同质性检验及合并效应量的估计。结果: 共纳入13篇文献,16 192 例研究对象,其中复方阿米洛利组 8 098 例,替米沙坦组 8 094 例。有效性的同质检验:χ²=14.50, df=12,P=0.27;安全性的同质性检验:χ²=5.86,df=7,P=0.56。两者合并效应量的估计,有效性:OR合并=0.93,95%可信区间为 0.81～1.06。安全性OR合并=1.23,95%可信区间为 1.04～1.45。结论: 氨氯地平联合复方阿米洛利治疗轻、中度高血压有效性与氨氯地平联合替米沙坦无统计学差异,但安全性方面氨氯地平联合替米沙坦优于氨氯地平联合复方阿米洛利。     

沙库巴曲缬沙坦治疗左心疾病相关性肺动脉高压的临床研究

目的: 观察沙库巴曲缬沙坦对左心疾病相关性肺动脉高压（PH-LHD）患者的临床症状及血浆内皮素-1（ET-1）和血清可溶性细胞间粘附因子-1（sICAM-1）及人可溶性CD40配体（sCD40L）水平的影响,探讨沙库巴曲缬沙坦治疗PH-LHD的临床疗效及机制。方法: 选取60例心力衰竭合并肺动脉高压的患者随机分为对照组和观察组,每组30例。对照组在一般治疗（吸氧、利尿、扩血管）的基础上给予缬沙坦80 mg,1次/d。观察组在一般治疗的基础上,加用50 mg沙库巴曲缬沙坦,2次/d持续口服。比较两组患者治疗前和治疗90 d的6 min步行距离（6MWD）、肺动脉高压功能分级以及通过超声心动图检测左室舒张末内径（LVEDD）、右室舒张末内径（RVEDD）、左房内径（LAD）、三尖瓣反流速率（TRV）、左心室射血分数(LVEF)、肺动脉收缩压（PASP）。用酶联免疫吸附法测定治疗前和治疗后90 d的血浆N末端前脑钠肽（NT-proBNP）、ET-1及血清sICAM-1、sCD40L的水平。结果: 治疗后,两组患者肺动脉高压功能分级均优于治疗前,观察组差异具有统计学意义（P<0.05）,对照组差异无统计学意义（P>0.05）;两组患者6 min步行距离、心脏彩超相关指标均优于治疗前,差异具有统计学意义（P<0.05）,血浆NT-proBNP和ET-1及血清sICAM-1和sCD40L水平较治疗前降低,差异具有统计学意义（P<0.05）;与对照组相比,观察组的6 min步行距离的差值、肺动脉高压功能分级、心脏彩超相关指标改善更加显著,血浆NT-proBNP和ET-1及血清sICAM-1和sCD40L水平降低的程度更加明显,差异具有统计学意义（P<0.05）。结论: 沙库巴曲缬沙坦可以更加有效地降低左心衰患者的肺动脉收缩压以及血ET-1、sICAM-1和sCD40L的水平,缓解临床症状,改善预后。     

缬沙坦逆转高血压患者左心室肥厚的临床观察

目的: 观察血管紧张素 Ⅱ受体拮抗剂 ———缬沙坦(代文) 的降压效果及其对高血压病合并左室肥厚的影响。 方法: 对 32 例轻、中度高血压病左心室肥厚患者进行 6 mon 的缬沙坦治疗, 通过治疗前后对血压、超声多普勒心动图检测的对比, 探讨缬沙坦对逆转左室肥厚的作用。结果: 经过 6 mon 的治疗, 血压从 162/102 mmHg 降至 135/84 mmHg(P <0.01), 左室心肌重量指数(LVMI) 也明显下降(P <0.01)。 结论: 缬沙坦长期治疗可使高血压患者左室肥厚逆转。     

缬沙坦与氨氯地平对高血压病左室肥厚影响的临床对比研究

目的 用长效钙拮抗剂氨氯地平作对照, 研究血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂缬沙坦对高血压病左室肥厚的影响。方法 65 例高血压病伴左室肥厚患者分为缬沙坦组33 例和氨氯地平组32 例, 分别给予缬沙坦80 ~ 160 mg和氨氯地平5 ~ 10 mg 口服6 mon, 疗程结束前后行24 h ABPM 和心脏超声检查。结果 两组24 h ABPM 参数24 h SBP、24 h DBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP 和心脏彩色超声参数IVST、PWT、LVMI 用药后均较用药前有显著下降(P <0.01); 两组治疗后各项指标无显著差异(P >0.05)。结论 缬沙坦能够明显降低高血压病伴左室肥厚患者24 h血压, 并能使其左室肥厚明显消退,这种作用与氨氯地平相似。     

缬沙坦对自发性高血压大鼠心肌抑癌基因PTEN 表达的影响

目的: 观察缬沙坦对自发性高血压大鼠(SHR) 心肌肥厚的影响, 以及对肿瘤抑制基因PTEN表达的影响。方法: 取20 只12 周龄自发性高血压大鼠, 随机分为2 组, 每组10 只:缬沙坦干预组, 给予缬沙坦30 mg·kg^-1·d^-1 溶于饮水灌胃治疗;SHR阳性对照组给予正常饮水。另有10 只同龄同源雄性正常血压Wistar-kyoto 大鼠(WKY 组) 作为正常对照组。实验周期8 周, 测量血压、左室重量 体重(LVW/BW), 应用免疫组化方法检测各组大鼠左心室心肌PTEN 的表达。结果: SHR 阳性对照组血压、LVW/BW 均高于正常对照组, 但低于缬沙坦组, SHR阳性对照组PTEN 的表达明显低于正常对照组, 而缬沙坦组PTEN 的表达显著高于SHR 阳性对照组。结论: 缬沙坦能抑制自发性高血压大鼠心肌肥厚, 并能提高PTEN 的表达, 提示PTEN 可能在心肌肥厚发展过程中起了一定的作用。     

不同剂量valsartan应用对SHR血压和左室心肌肥厚的影响

目的 评价不同剂量AT₁受体拮抗剂valsartan 对SHR 的降压疗效及其逆转心肌肥厚作用的影响。方法 18 只14 周龄雄性SHR 随机分成空白对照组、小剂量valsartan 组、大剂量valsartan 组, 另设WKY 正常对照组, 分别给予生理盐水、valsartan 8mg·kg^-1、valsartan 24 mg ·kg^-1, 每日1 次灌胃给药, 持续8 wk 。结果 药物干预各组SHR 动脉收缩压(SBP)水平明显下降, 尤以大剂量valsartan 组SBP 下降最显著;药物干预各组LVM/BW、TDM均明显减低。结论 不同剂量AT₁ 拮抗剂均有明显的降低SHR 的SBP 作用, 能明显抑制左室肥厚进展;大剂量用药效果最为显著。     

G蛋白β3亚基C825T多态性与原发性高血压

G 蛋白在信号转导过程中起着重要的作用, 介导许多血管活性及增殖有关的细胞内效应,所以该位点的多态性与心血管疾病特别是原发性高血压之间的关系得到普遍关注。GNB3 C825T多态性在不同种族间的分布不同, 本文主要关注该多态在不同种族中与原发性高血压及它与不同种类降压药物疗效之间的关系。     

沙库巴曲缬沙坦钠治疗慢性心力衰竭患者的临床疗效分析

目的:探究沙库巴曲缬沙坦钠与盐酸贝那普利治疗射血分数降低的慢性心力衰竭（HFrEF）患者12周后的临床疗效。方法:选取2017年11月至2018年9月在南昌大学第三附属医院诊治的射血分数降低的慢性心衰患者52例,随机分成对照组（25例）及治疗组（27例）。两组分别给与常规抗心衰治疗,对照组给与盐酸贝那普利10 mg每日一次口服治疗,每两周调整一次剂量（根据患者对药物的耐受情况）,直至目标剂量20 mg每日一次。治疗组在停血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 36 h后转化为沙库巴曲缬沙坦钠50 mg每日两次口服治疗,每两周调整一次剂量（根据患者对药物的耐受情况）,直至达目标剂量200 mg每日两次。两组患者均持续治疗12周。观察两组患者用药后临床疗效,同时比较治疗前后两组患者氨基末端脑钠尿肽(NT-proBNP)、6 min步行距离、左室射血分数（LVEF）、左室舒张末径（LVEDD）和明尼苏达生活量表（MLHFQ）评分。结果:治疗后,对照组临床治疗有效率达72.00%,但明显低于治疗组的92.60%,两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后,两组患者 6 min步行距离、NT-proBNP、LVEF、LVEDD和明尼苏达生活量表（MLHFQ）评分均较治疗前改善,差异有统计学意义（P＜0.05）,且治疗组改善更明显（P＜0.05）。结论:沙库巴曲缬沙坦钠治疗慢性心衰临床疗效好,安全性高,可以进一步临床推广应用。     

一氧化氮合酶基因多态性与常用降压药疗效的关联研究

目的:探讨一氧化氮合酶（NOS3)基因的遗传变异对常用降压药物疗效的影响。方法: 收集服用复方利血平、降压片和珍菊降压片的原发性高血压患者一般情况和临床生化指标资料。采用聚合酶链反应(PCR)和限制性片断长度多态性(RFLP)检测NOS3基因上所选3个位点多态性,运用一般线性模型统计方法分析服用不同降压药物后不同基因型间血压水平的变化。结果: 在服用降压片的原发性高血压患者中,rs1808593位点与舒张压的水平呈线性相关,TT基因型的患者舒张压水平高于TG、GG基因型患者,校正协变量后,差异仍有统计学意义（P=0.035）。进一步分层分析显示,在服用降压片的男性原发性高血压患者中,rs1808593位点与舒张压的水平呈线性相关,TT基因型的患者舒张压高于TG、GG基因型患者的舒张压（P=0.046）;同时在服用降压片的≥55岁原发性高血压患者中,rs1808593位点TT基因型的患者舒张压亦高于TG、GG基因型病人的舒张压（P=0.008）。结论:NOS3基因rs1808593突变可能与降压片的降压效果相关。