孕烷X受体生物特性及其在药物代谢中的作用研究进展

核受体孕烷X受体是一类生物体内广泛分布的激素和环境感受器,不仅可参与能量、胆固醇、胆汁酸等物质的代谢以及调节炎症反应,还可以调控Ⅰ相、Ⅱ相药物代谢酶和相关药物转运蛋白的表达而调节药物代谢,其作用对维持机体诸如细胞增殖分化、生长发育、新陈代谢、稳态维持等多种生理功能有重要意义。本文就孕烷X受体结构功能、生物学效应以及其对药物代谢酶和药物转运调节的作用等作一综述。     

维生素E对残肾功能的保护作用

目的 探讨维生素E对慢性肾衰残肾功能的保护作用及其机理。方法 在 5/6肾切除大鼠慢性肾衰模型上, 以假手术大鼠为对照, 采用生物化学方法, 对比分析术后 30、60、90、120天给予或不给予维生素E治疗的慢性肾衰大鼠残肾功能及其活性氧代谢状况。结果 大鼠行 5/6 肾切除术后, 残肾氧自由基代谢显著亢进, 抗氧化能力显著减弱, 残肾功能进行性恶化。接受维生素E治疗的大鼠, 残肾氧自由基代谢和抗氧化能力趋于正常, 残肾功能恶化的速度显著降低。结论 维生素E通过其抗氧化作用, 能显著延缓5/6肾切除所致慢性肾衰大鼠残肾功能进行性恶化的速度。     

五酯胶囊对大鼠体内辛伐他汀及其代谢物辛伐他汀酸药代动力学影响

目的：建立LC-MS/MS法同时测定大鼠血浆中辛伐他汀和辛伐他汀酸浓度,并考察单剂量五酯胶囊对辛伐他汀及辛伐他汀酸在大鼠体内药代动力学影响。方法：采用简单的液液萃取法（LLE）,以洛伐他汀为内标,选用Agilent Eclipse-C18(2.1 mm×150 mm,3.5 μm)为色谱柱,水（含0.1%甲酸）-乙腈（含0.1%甲酸）（5∶95,V/V）为流动相。采用喷雾电离源（ESI）;正离子方式检测,扫描方式为多反应监测（MRM）。将12只雄性大鼠随机分成对照组和实验组,每组6只。对照组灌胃给予辛伐他汀40 mg/kg,实验组先灌胃给予五酯胶囊内容物150 mg/kg（每粒含五味子甲素11.25 mg）,15 min后,再灌胃给予辛伐他汀40 mg/kg,两组分别于给药前和给药后时间点0.25、0.5、0.75、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0 h于大鼠眼眶静脉丛采血约0.5 mL于肝素管中。通过Phoenix软件计算得到相关药代动力学参数。结果：血浆中的辛伐他汀、辛伐他汀酸分别在5～5 000 ng/mL内线性关系良好（辛伐他汀r=0.994 0,辛伐他汀酸r=0.994 54）,最低定量下限分别为5 ng/mL,日内标准偏差与日间标准偏差均小于10%,提取回收率可达80%以上。主要药代动力学参数如下（对照组与实验组）,Cmax［(97±24) vs. (590±227) ng/mL, (385±137) vs. (1 322±502) ng/mL］、AUC0-t［(446±70) vs. (1 315±535) ng·h·mL- 1, (1 305±531) vs. (3 393±1 047) ng·h·mL- 1］、t1/2［(2.37±0.18) vs. (2.93±0.78) h,(2.39±0.43) vs. (3.44±0.80) h］明显增加,差异均有统计学意义（P<0.05）。 结论：本实验建立的LC-MS/MS法快捷、简单、灵敏、专属性强,适用于大鼠血浆中辛伐他汀和辛伐他汀酸的测定;五酯胶囊对大鼠体内的辛伐他汀和辛伐他汀酸的药代动力学特征有影响,提示临床两药联用可能会发生显著的相互作用。     

芝麻素联用维生素E对自发性高血压大鼠心肌细胞凋亡的影响

目的: 观察芝麻素（Ses）联用维生素E（Vit E）对自发性高血压大鼠（SHR）心肌细胞凋亡的抑制作用及机制。方法: 32只SHR大鼠随机分为SHR组、Ses +Vit E（160 mg·kg^-1·d^-1+ 10 mg·kg^-1·d^-1）组、Vit E（10 mg·kg^-1·d^-1）及Ses（160 mg·kg^-1·d^-1）组,每组8只,另设WKY正常对照组8只（0.5% CMC-Na 5 mL/kg）。每天灌胃一次,连续10周。TUNEL法检测心肌细胞凋亡水平;免疫组化法检测Bax、Bcl-2的蛋白表达;Western blot法检测心肌组织Bax、Bcl-2、PUMA的蛋白表达及p53的磷酸化水平。结果: 芝麻素联用维生素E可显著降低SHR心肌细胞凋亡率,下调心肌组织Bax、PUMA的蛋白表达及p53磷酸化水平,上调Bcl-2的蛋白表达,提高Bcl-2/Bax比值(P<0.01)。结论: 芝麻素联用维生素E对SHR心肌细胞凋亡具有协同抑制作用,其机制可能与减少SHR心肌组织的PUMA蛋白表达,减少p53磷酸化水平,提高Bcl-2/Bax比值,调节Bax和Bcl-2蛋白表达的平衡有关。     

黄连素对HepG2细胞CYP3A4和P-gp的影响和作用机制研究

目的: 阐明黄连素即盐酸小檗碱(berberine hydrochloride,BBR)对人肝癌细胞HepG2中细胞色素P450 3A4(CYP3A4)、多药耐药基因(MDR1)在mRNA和蛋白水平表达的影响,初步探讨黄连素对CYP3A4和P-糖蛋白(P-gp)的影响及其作用机制。方法: 采用MTT法检测不同浓度的BBR(1~100 μg/mL)对HepG2细胞活力的影响;并在BBR对HepG2细胞毒性较小的浓度范围进行实验,实验分为空白对照组、不同浓度BBR组、诱导剂利福平(Rif)组以及不同浓度BBR和Rif共同给药组,与对数期HepG2细胞孵育48 h后,提取细胞RNA和总蛋白,分别采用荧光定量PCR法(QRT-PCR)、Western blot法检测HepG2细胞中CYP3A4、MDR1、孕烷X受体(pregnane X receptor,PXR)、视黄醛X受体(retinoid X receptor,RXR)在mRNA水平的表达和CYP3A4、P-gp在蛋白水平的表达。结果: BBR在1~40 μg/mL 浓度范围内对HepG2细胞毒性小,细胞活力大于80%,超过 40 μg/mL 时对细胞毒性大,细胞存活率低。Western blot结果表明,与空白对照组比较, 0.1、0.5 和 2 μg/mL BBR对HepG2细胞CYP3A4和P-gp蛋白的表达有诱导作用(P<0.05),但10、40 μg/mL BBR对HepG2细胞CYP3A4和P-gp蛋白的表达有显著性抑制作用(P<0.01)。QRT-PCR结果表明,与空白对照组比较,10、20和 40 μg/mL BBR均对HepG2细胞PXR、CYP3A4、MDR1 mRNA的表达有显著抑制作用(P<0.05);但 10 μg/mL BBR对RXR mRNA无显著性影响(P>0.05),20、40 μg/mL BBR对RXR mRNA有显著的抑制作用(P<0.05)。结论: 黄连素对CYP3A4和P-gp有双向作用,低剂量时诱导,高剂量时抑制,并且其作用很有可能通过PXR信号通路实现。     

维生素E对大鼠残肾纤维化的抑制作用

目的 观察维生素E对慢性肾衰残肾组织进行性纤维化的抑制作用。方法 在5/6肾切除大鼠慢性肾衰模型上, 以假手术大鼠为对照, 采用形态计量和生化测定方法, 对比分析术后30、60、90、120 天给予或不给予维生素E 治疗的慢性肾衰大鼠残肾纤维化程度。结果 大鼠行5/6 肾切除术后, 在残存肾小球代偿性肥大、肾小球毛细血管代偿性增生的同时, 肾小球显著硬化, 滤过膜显著增厚, 肾间质显著纤维化, 肾组织羟脯氨酸含量显著增高;而用维生素E 治疗的大鼠, 肾小球硬化、滤过膜增厚、肾间质纤维化和肾组织羟脯氨酸含量增高的程度显著减轻, 肾小球代偿性肥大和肾小球毛细血管代偿性增生的发生时间后移。结论 维生素E 能显著抑制5/6 肾切除所致慢性肾衰残肾组织的纤维化, 对其代偿性肾小球肥大和毛细血管增生无明显直接影响。     

芝麻素联用维生素E对化学性肾损伤大鼠eNOS/iNOS表达的影响

目的: 探讨芝麻素(Ses)和维生素E(VE)联用对化学性肾损伤大鼠的保护作用及其对内皮型一氧化氮合酶(eNOS)/诱导型一氧化氮合酶(iNOS)表达的影响。方法: SD大鼠28只给予D-半乳糖(D-gal,180 mg·kg^-1·d^-1,i.p.)和三氯化铝(AlCl₃,15 mg·kg^-1·d^-1,i.g.)20周建立化学性肾损伤模型。于造模第13周将大鼠随机分成模型组(生理盐水,NS,5.0 mL·kg^-1·d^-1)、Ses组(160 mg·kg^-1·d^-1)、维生素E组(VE, 10 mg·kg^-1·d^-1)及Ses +VE组(160 mg·kg^-1·d^-1+10 mg·kg^-1·d^-1),按设定剂量分别灌胃给药8周,另设正常对照组(生理盐水,NS,5.0 mL·kg^-1·d^-1,i.g.)。末次给药后称体质量(BW)和肾湿重(HWW);化学比色法测肾组织一氧化氮(NO)、总抗氧化能力(T-AOC)、超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)含量;HE和Masson染色分别观察肾脏病理组织学和胶原纤维变化;免疫组化法测iNOS阳性细胞表达;Western Blot测eNOS蛋白表达。结果: 与模型组相比,Ses、VE 和Ses+VE组能明显减轻肾脏病理组织损伤和胶原纤维沉积;降低肾匀浆NO、MDA含量,提高T-AOC、SOD活性;上调肾脏eNOS蛋白表达,下调iNOS蛋白表达,且疗效Ses +VE组优于单用Ses、VE组(P<0.05,P<0.01)。结论: Ses 联用VE对抗化学性肾损伤大鼠的保护作用可能与其减少自由基产生,提高抗氧化能力,上调肾脏eNOS蛋白,下调iNOS蛋白,恢复eNOS/iNOS表达的异常有关,且疗效优于单用Ses和VE。     

维生素E 抑制冠心病患者低密度脂蛋白氧化修饰作用的临床研究

目的 探讨维生素E (Vit E)对冠心病低密度脂蛋白氧化修饰作用。方法 健康对照组32 例, 将45 例冠心病患者分两个剂量组, Vit E 0.1 g/d 及0.3 g/d 。采用给药前后自身对照的方法测定血清氧化低密度脂蛋白(oxLDL)、血清脂质过氧化物(LPO)、全血谷胱甘肽过氧化酶(GSH-Px)、全血超氧化物歧化酶(SOD)。结果 冠心病组oxLDL、LPO 显著升高(P<0.01, P<0.05),GSH-Px显著降低(P<0.01)。Vit E 0.3 g/d 治疗后, oxLDL 和LPO 显著降低(P<0.01), GSH-Px 升高(P<0.01)。结论 Vit E 是一种良好的抗氧化剂, 其抑制低密度脂蛋白的氧化修饰作用是防治冠心病的重要机制之一。     

孕烷X受体介导的代谢酶和转运体转录调控及其在化疗药物耐药中的作用

孕烷X受体(PXR, NR1I2)是生物体内药物代谢酶和转运体基因表达的主要调控因子之一。近来研究发现,PXR介导的药物代谢酶和转运体的过表达,与化疗药物多药耐药的产生密切相关。鉴于PXR在药物代谢酶和转运体调控中的重要性和PXR转录调控的多样性,有必要对其导致的多药耐药形成机制进行更深入的研究。本文综述了PXR介导的代谢酶和转运体基因表达调控机制,及其引起化疗药物多药耐药的相关研究进展,为提高化疗药物敏感性、逆转化疗药物的多药耐药提供有效的治疗策略。     

生长激素和维生素E联合应用治疗薄型子宫内膜的研究

目的：研究生长激素（GH）和维生素E（Vit.E）联合应用治疗子宫内膜过薄的效果。方法：20只雌性SD大鼠随机分为四组,分别为对照组、模型组、GH组和治疗组,每组各5只。对照组常规饲养;模型组、GH组及治疗组大鼠于动情期行95%乙醇宫腔灌注术构建薄型子宫内膜模型,术后6～8 h后,模型组大鼠宫腔内灌注0.2 mL生理盐水,GH组及治疗组大鼠灌注等量GH,治疗组并于次日开始每日60 mg/kg Vit.E灌胃治疗14 d,术后3个动情周期（约2周）处死大鼠,子宫组织行HE染色对模型进行鉴定,同时行免疫组织化学染色检测子宫内膜内Cytokeratin 19及Vimentin水平。结果：模型组大鼠子宫内膜厚度明显变薄,GH组、治疗组大鼠内膜厚度较模型组显著增加,且治疗组子宫内膜厚度高于对照组,但GH组内膜厚度略低于对照组;角蛋白及波形蛋白表达量,模型组低于GH组、对照组和治疗组,差异有统计学意义。 结论：生长激素和维生素E治疗后子宫内膜相关增殖指标明显增加,生长激素和维生素E可以有效促进子宫内膜细胞增殖。     

FXR激动剂GW4064改善他克莫司诱导的移植术后糖尿病

目的：研究他克莫司诱导的移植术后糖尿病在小鼠肾脏中相关糖代谢基因的表达及法尼酯X受体（FXR）激活调节葡萄糖代谢的相关机制。方法：用他克莫司和他克莫司+FXR激动剂（GW4064）分别处理HK-2细胞系并设置对照组,72 h以后检测细胞中FXR、小异二聚体伴侣-1（SHP-1）、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK）、葡萄糖转运蛋白-2（GLUT2）的基因表达水平。用他克莫司和他克莫司+FXR激动剂分别将C57BL/6J雄性小鼠灌胃12周,对照组给予生理盐水,观察小鼠体重和血糖变化;动物处理后,分别检测FXR、SHP-1、PEPCK、GLUT2等基因的表达。结果：在细胞实验中,与对照组相比,他克莫司治疗组的FXR、SHP-1、GLUT2基因表达下降（P<0.05）,PEPCK基因的表达明显上调（P<0.05）。在动物实验中,与对照组相比,他克莫司治疗组的血糖值明显增高（P<0.05）,他克莫司+FXR激动剂联合干预组的血糖值显著下降（P<0.05）,小鼠肾脏的FXR、SHP-1、GLUT2基因表达上调（P<0.05）,PEPCK基因的表达显著下降（P<0.05）。 结论：FXR激动剂能够改善他克莫司诱导移植术后糖代谢异常。因此,FXR可能是防治移植术后糖尿病的潜在新靶点。     

辛伐他汀对一氧化氮缺乏性高血压大鼠心肌纤维化的作用1

目的: 观察辛伐他汀对一氧化氮( NO) 缺乏性高血压大鼠心肌纤维化的作用。方法: 24 只WKY 大鼠随机分为正常对照组( C 组) 、硝基精氨酸甲酯( LNAME)组( L 组) 和L-NAME +辛伐他汀组( L +S组), 8 wk 后测定大鼠血清和心肌组织血管紧张素Ⅱ( Ang Ⅱ) 、血管紧张素转换酶(ACE) 活性和心肌组织羟脯氨酸浓度, 并取大鼠左心室心肌横截面组织作病理形态检测和计算机图象分析。结果: L 组大鼠血浆ACE 活性与C 组相比明显降低( P <0. 01), 心肌ACE 活性则较C 组明显增高( P <0. 01), 辛伐他汀干预后血浆ACE 活性升高, 但与L 组无显著差异( P >0. 05), 心肌ACE 活性则比L 组有明显降低( P <0. 05); 各实验组大鼠血浆Ang Ⅱ水平与C 组比较未显示统计学差异( P >0. 05); L 组心肌组织AngⅡ水平与C 组比较显著增加( P <0. 01), L +S 组心肌组织Ang Ⅱ水平则较L 组明显降低( P <0. 05); 此外, L 组心肌羟脯氨酸浓度和左心室胶原容积分数(CVF) 和心肌内血管周围胶原面积( PVCA) 均比C组明显增高( P <0. 01), L +S 组羟脯氨酸浓度和CVF 、PVCA 值则均较L 组明显降低( P <0. 05) 。结论: 辛伐他汀可能通过降低局部心肌组织ACE 活性减少Ang Ⅱ生成, 减轻心肌纤维化。     

二甲双胍对骨代谢的影响

二甲双胍(metformin)是2型糖尿病患者的一线用药,在50余年的临床应用中,已显示出安全、有效、全面控制血糖的效果。近年越来越多的研究发现,二甲双胍促进体外成骨细胞的增殖、分化及细胞外基质矿化,逆转高浓度葡萄糖对成骨细胞功能的损伤,抑制破骨细胞的形成;动物研究进一步证实二甲双胍增加鼠的骨矿含量以及松质骨容量,促进新骨形成,促进正常血糖大鼠及糖尿病大鼠的骨损伤修复;临床研究也发现二甲双胍影响糖尿病患者骨密度,但其对骨代谢的影响以及机制尚未完全阐明。本文综述了二甲双胍对骨代谢的影响,并探讨其可能的作用机制。     

肝X受体的基因多态性与代谢类疾病的相关性

肝X受体（liver X receptor,LXR）是人体内一种重要的核受体,为配体依赖性蛋白。LXR作为体内激素和营养信号的整合者,主要通过调控脂质和糖类等途径调节机体新陈代谢,参与Ⅱ型糖尿病、肥胖、心血管疾病、高脂血症等多种常见代谢疾病的发生发展。有研究证明,多个LXR基因多态性位点与代谢类疾病发生发展密切相关。研究LXR参与代谢性疾病的病理机制、探究LXR基因多态性与代谢性疾病的相关性,有利于从基因层面检测和评估代谢类疾病的发生风险,从而实现早期发现和预防该疾病的发生,提高代谢性疾病患者的生存质量,延长生存期。本文拟就近五年LXR参与代谢途径和其基因多态性与代谢性疾病的相关性做一综述。     

辛伐他汀对肾性高血压心肌纤维化及结缔组织生长因子的影响

目的: 探究辛伐他汀(simvastatin) 对肾血管性高血压心肌纤维化及结缔组织生长因子(CTGF) 表达的影响。方法: 建立二肾一夹肾血管性高血压(2K1C-RH) 大鼠模型, 将实验大鼠随机分为3 组:假手术组、高血压组、辛伐他汀治疗组。术后4 周末,开始以辛伐他汀(5 mg·kg^-1·d^-1) 灌胃, 共8 周。测量大鼠收缩压(SBP) 、心肌总胶原容积分数、心肌胶原浓度以及CTGF 的表达。结果: 与假手术组相比,高血压组的收缩压、心肌总胶原容积分数、心肌胶原浓度显著增加(P<0. 01), CTGF 表达上调(P<0. 01), 辛伐他汀抑制2K1C-RH 大鼠心肌纤维化的发展和心肌组织中CTGF 的表达(P<0. 05) 。结论: 辛伐他汀能抑制高血压心肌纤维化, 可能与下调CTGF 的表达有关。     

不同胰高血糖素样肽-1受体激动剂对骨代谢影响的研究进展

骨质疏松是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）常见并发症之一,近期研究表明T2DM治疗药物胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1RAs）可以促进骨形成抑制骨吸收,提示这类降糖药物可能使合并骨质疏松和高骨折风险的T2DM患者获益,但其潜在机制尚不完全清楚,并且不同的GLP-1RAs表现出不同的骨骼效应及分子机制。本文将对几种不同GLP-1RAs对骨代谢的影响进行综述。     

孕甾烷X受体在药物代谢中的作用及研究进展

孕甾烷X受体(Pregnane X receptor, PXR)为核受体超家族中NR1I亚家族成员,于肝脏和肠道中广泛表达。该受体作为药物代谢的关键调控因子广泛参与药物的吸收、分布、代谢及排泄过程。本文从药物代谢角度分别对PXR参与调节的Ⅰ、Ⅱ相代谢酶及转运体进行介绍,为临床药物相互作用及针对PXR为靶点的药物研发提供参考。     

不同幅度噪声和缺失数据对大地电磁正则化反演的影响

对野外实测大地电磁数据进行反演解释时,由于人文噪声的干扰和采集的数据不完全,增加了地球物理反演解释的难度,所以研究不同噪声和缺失数据信息对大地电磁正则化反演的影响非常必要。利用正则化理论研究不同噪声、数据"信息不完全"下对大地电磁反演的影响,分析解释最平坦模型、最平滑模型和最小模型的特点。结果表明:合适的正则化反演初始模型的选择,对反演的结果至关重要。最平坦模型、最平滑模型较好,最小模型效果一般;随着噪声的增加,反演效果逐渐变差;数据信息不完全的时候,如果其它先验信息丰富,仍然能够得到较好的反演结果。