哌库溴铵的合成工艺改进

以表雄酮为原料,经磺酰化、消除、溴代、环氧化、N-甲基哌嗪取代并开环、还原、酯化、成盐等反应得到哌库溴铵(必可松)。总收率达到19.32%,其结构经1H NMR和MS表征。在关键中间体2β,16β-二-(4-甲基哌嗪基)-3α-羟基-17-酮-5α-雄甾烷(5)的合成中,将其中的溴代和开环加成合并为一步,减少反应步骤,有效降低了合成成本,有利于工业生产。     

新型孕三烯酮合成工艺研究

提出了新的孕三烯酮合成工艺.以避孕药D-甲基炔诺酮生产过程中的中间体D-18-甲基-3-甲氧基-17α-乙炔基-17β-羟基-2,5(10)-雌甾二烯(炔化物)为起始物,经水解、4,9-双烯生成、缩酮化、水解、脱氢5步反应制得孕三烯酮,收率(以炔化物计)约24%.所得产品经质谱、红外、元素分析、核磁确证为孕三烯酮.该路...     

必可松的合成工艺改进

对必可松(1)的合成工艺进行了改进。以表雄酮为原料,经磺酰化、消除、溴代、环氧化、N-甲基哌嗪取代并开环、还原、酯化、成盐等反应得到哌库溴铵(必可松)。总收率达到19.32%,其结构经1H NMR和MS表征。在关键中间体2β,16β-二-(4-甲基哌嗪基)-3α-羟基-17-酮-5α-雄甾烷(5)的合成中,将其中的溴代和开环加成合并为一步,减少反应步骤,有效降低了合成成本。改进工艺后操作方法简便,有利于工业生产。     

度他雄胺的合成分析

本文对前列腺增生治疗药物度他雄胺的合成进行分析,其初始原料我们采用的是孕烯酮酸(3-羰基-4-雄甾-烯17β-羧酸),为非那甾胺中间体,制备过程中主要的步骤为:3-羰基-4-雄甾-烯17β-羧酸C-4,5位氧化开环;成环;还原氢化形成3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸;继续对C-20位酰基胺化得到(5α,17β)-N-[2,5-双(三氟甲基)苯基]-3-氧代-4-氮杂雄甾-17-甲酰胺;最后进行C-1,2位氧化脱氢制得度他雄胺,总收率为30.0%。本文对合成过程中各个中间过程进行分析,找出最适宜的反应条件,从而更好的节约原料成本,增加产率。     

屈螺酮关键中间体的合成研究

以NBS为溴源,3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7β-羟基-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮为原料,在三苯基膦催化剂的作用下合成了屈螺酮的关键中间体3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7α-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮,考察了NBS的用量、催化剂的用量、反应温度、反应时间对3-特戊酰氧基-5β,6β-环氧-7α-溴-15β,16β-二亚甲基-孕甾-17-酮收率的影响。实验结果表明,最佳投料条件下目标物的质量收率为89.5%。该方法条件温和,操作简单,易于实现工业化生产。     

N-甲基-N-苯甲酰甲基-α,β-环氧-β-苯基丙酰胺的合成方法改进

目的研究N-甲基-N-苯甲酰甲基-α,β-环氧-β-苯基丙酰胺合成方法的改进。方法以N-甲基-N-[(β-羟基-β-苯基)-乙基]-α,β-环氧-β-苯基丙酰胺为原料,二氯异氰尿酸钠为氧化剂在2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物催化下氧化得到产物。结果合成工艺收率为87.5%。结论所用制备方法简单、产率良好,适合大量制备。     

新一代选择性醛固酮拮抗剂新药依普利酮的合成

合成新型甾体激素类化合物依普利酮(eplerenone)。以17β-羟基-3-氧代-11α-甲磺酸基-17α-孕甾-4-烯-7α,21-二羧酸,γ-内酯,7-甲酯(甲磺酸酯)为原料,经消除、环氧化反应得(7α,11α,17α)-9,11-环氧-17-羟基-3-氧代-孕甾-4-烯-7,21-二羧酸,γ-内酯,7-甲酯(依普利酮)。合成出依普利酮。经相关谱图(IR、1H-NMR)的表征,合成的化合物为目标化合物。     

DMAP催化的17β-氰基-17α-羟基雄甾-4-烯-3-酮硅醚化反应研究

以4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂,氯甲基二甲基氯硅烷(CDCS)为硅醚化试剂,Et3N为缚酸剂,5℃反应2 h,对17β-氰基-17α-羟基雄甾-4-烯-3-酮(I)的17α-OH进行硅醚化保护,生成17β-氰基-17α-羟基雄甾-4-烯-3-酮-17-氯甲基二甲基硅醚(II)。研究水分、p H、DMAP用量及投料顺序对化合物(I)硅醚化反应的影响。在最佳反应条件下,化合物收率98.70%,纯度99.07%。     

DMAP催化的17β-氰基-17α-羟基雄甾-4-烯-3-酮硅醚化反应研究

以4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂,氯甲基二甲基氯硅烷(CDCS)为硅醚化试剂,Et3N为缚酸剂,5℃反应2 h,对17β-氰基-17α-羟基雄甾-4-烯-3-酮(I)的17α-OH进行硅醚化保护,生成17β-氰基-17α-羟基雄甾-4-烯-3-酮-17-氯甲基二甲基硅醚(II)。研究水分、p H、DMAP用量及投料顺序对化合物(I)硅醚化反应的影响。在最佳反应条件下,化合物收率98.70%,纯度99.07%。     

氧雄龙的合成

以甲基表雄醇为起始原料,环保高效地合成了氧雄龙。首先采用环保的温和氧化剂2-iodoxybenzoicacid(IBX)在65～70℃,氧化甲基表雄醇直接合成α,β-不饱和羰基甾体-17α-甲基-1-睾酮;经-30～-40℃臭氧化后,用氢氧化钠溶液碱性水解得到17β-羟基-17α-甲基-1-氧代-1,2-开环-A-失碳-5α-雄甾-2-含氧羧酸;最后在0～10℃,经硼氢化钠碱性条件下还原后,调节pH=1～2,内酯化反应合成了目的物。3步操作的产率分别为72%、69%及86%。中间体和目的物经红外光谱、核磁共振氢谱、质谱及元素分析确证了其化学结构。     

3β-乙酰氧基-17,17-亚乙二氧基-5-雄甾烯-7-酮的合成

以去氢表雄酮(DHEA)为原料,经过3位羟基乙酰化、17位羰基亚乙二氧基化和烯丙位氧化合成了3β-乙酰氧基-17,17-亚乙二氧基-5-雄甾烯-7-酮,目标化合物和中间体的结构经IR1、HNMR和MS确证。考察了不同氧化剂、反应温度、反应时间对产品收率的影响。确定了最佳反应条件:以n(PDC)∶n(t-BuOOH)∶n(3β-乙酰氧基-17,17-亚乙二氧基-5-雄甾烯)=4∶4∶1,反应温度25℃,反应时间8 h,总收率达57.9%。该路线反应条件温和、操作简单且产率高。     

7α-甲基-19-醛基-4-雄甾烯-3,17-二酮合成工艺改进

采用7α-甲基-17,19-二羟基-4-雄甾烯-3-酮为原料,二氯甲烷为溶剂,在温和的氧化剂PCC的作用下合成了标题化合物。并对其合成工艺进行了探索和优化,优化的最佳反应条件是7α-甲基-17,19-二羟基-4-雄甾烯-3-酮,二氯甲烷和PCC氧化剂的投料比为20g∶250mL∶(60～65)g;反应温度为23℃～27℃,反应时间为3h,质量收率为85%。PCC氧化法具有反应可控,产率较高等优点。     

倍他米松磷酸钠的合成

以9β,11β-环氧-16β-甲基孕甾-1,4-二烯-17α,21-二醇-3,20-二酮(DB11)为起始物料,经氟化、酯化、成盐得到倍他米松磷酸钠,总收率79.9%。产品结构经质谱、氢谱确证。工艺原料廉价易得,成本较低,适合工业化生产。     

短刺小克银汉霉菌11β羟化环氧黄体酮研究

采用短刺小克银汉霉菌(Cunninghamella blakesleeana ATCC 8688a)催化底物环氧黄体酮进行11位羟基化反应,将转化产物分离纯化得到晶体,经过质谱、红外光谱和核磁共振氢谱表征,结合产物的比旋光度测定,证实霉菌催化转化主产物是11β-羟基-16α,17α-环氧孕甾-4-烯-3,20-二酮。对霉菌发酵转化的培养基组成、操作条件和投料方式等进行了考察,确定了比较适宜的工艺条件,在2 g.L.1投料浓度下,环氧黄体酮的11β羟化产物得率稳定在35%左右;采取发酵液稀释补料投料方式,可有效地将产物得率从35%提高到43%。利用C.blakesleeana成功地实现了直接11β羟化环氧黄体酮,为甾体糖皮质激素类药物的生产提供了一条简化的合成路线。     

倍他米松醋酸酯的合成

以9β,11β-环氧-16β-甲基孕甾-1,4-二烯-17α,21-二醇-3,20-二酮（DB11）为起始物料,经氟化、酯化精制得到倍他米松醋酸酯,总收率66%,纯度99.93%(HPLC)。产品结构经质谱、核磁确证。此工艺原料廉价易得,成本较低,适合工业化生产要求。     

苯乙炔基锂对内消旋环氧化合物的开环反应及其产物的色谱分离研究

用BF3催化苯乙炔基锂对内消旋环氧化合物进行开环反应,合成了几个新的β-羟基炔类化合物,并用液相色谱法对其产物的一对对映异构体进行了分离.     

3,4,6-三-O-(α-萘亚甲基)-D-葡萄糖烯和3,4,6-三-O-(β-萘亚甲基)-D-葡萄糖烯的合成

D-葡萄糖烯是一种重要的糖化学中间体。它可以发生糖基化反应、还原反应、氧化反应以及基于糖烯的过渡金属插入反应等等。由于糖上多羟基的特点,糖烯一般需要保护羟基。常见的保护基有乙酰基、苄基、苯甲酰基以及含硅的保护基。这里我们首次报道以α-萘亚甲基溴和β-萘亚甲基溴为原料,保护D-葡萄糖烯上3,4,6三个位置的羟基,生成3,4,6-三-O-(α-萘亚甲基)-D-葡萄糖烯和3,4,6-三-O-(β-萘亚甲基)-D-葡萄糖烯。产物经1H NMR、~(13)C NMR和HRMS确证结构。     

3-羟基-4-苯基-2-丁酮的合成

分别以(E)-1-苯基-1-丁烯-3-酮和4-苯基-2-丁酮为起始原料合成了3-羟基-4-苯基-2-丁酮。以(E)-1-苯基-1-丁烯-3-酮为起始原料,经过环氧化和还原两步反应得到产物;第1步环氧化反应,用双氧水作氧化剂,产率64%;第2步α,β-环氧酮在Pd/C催化作用下用甲酸还原,得到产物3-羟基-4-苯基-2-丁酮,产率67%;该路线总产率为43%。以4-苯基-2-丁酮为起始原料,经过烯醇硅醚中间体氧化得到产物;4-苯基-2-丁酮在六甲基二硅胺作用下与三甲基碘硅烷反应得到4-苯基-2-丁烯-2-基三甲基硅醚,产率为75%;第2步烯醇硅醚用间氯过氧苯甲酸氧化,得到产物3-羟基-4-苯基-2-丁酮,产率达71%;该路线总产率为53%。以(E)-1-苯基-1-丁烯-3-酮为起始原料的合成路线总产率略低,但操作简单,试剂价廉易得,是更为实用可行的合成路线。     

非那雄胺的合成工艺优化

以3-羰基-4-雄甾烯-17β-羧酸为起始原料,经酰胺化、氧化开环、环合、双键还原、碘化、氧化反应得到目标产物非那雄胺,收率达46.4%。用1 H NMR、HRMS及元素分析对产物进行了确证。本工艺操作过程简单,无需用到昂贵和剧毒试剂,成本低,所得产品纯度高,更适于工业化生产。     

17α-羟基黄体酮的合成

4-雄烯-二酮经过17位氰基化、乙二醇保护3位羰基,乙烯基丁醚保护17位羟基和一氯甲烷格式反应得到甾体激素类药物关键中间体17α-羟基黄体酮,总收率高达85%,适合工业化生产。