创新工艺

半富马酸喹硫平合成的研究 半富马酸喹硫平（quetiapine hemifumarate，化学名为11-[4-[2-（2-羟基乙氧基）乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓半富马酸盐，是新一代非典型抗精神病药，英国Zeneca公司于1997年11月首次在英国上市，临床作为精神分裂症的一线治疗药物。     

通过脱羧加成反应合成二苯并衍生物：β-酮酸的无催化剂曼尼希反应

我们已经建立了一种有效且通用的无催化剂的反应路线，用于获得二苯并[b，f][1,4]氧氮杂卓衍生物，所得产品的收率从较好到优秀（高达90%）。该过程涉及β-酮酸和环亚胺的无催化剂脱羧加成反应。     

维甲酸X受体拮抗剂HX-531的合成工艺优化

以邻硝基苯胺和2-溴-5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘为原料,经缩合、取代、还原、酰化、环合得到关键中间体4-(5,7,7,10,10-五甲基-7,8,9,10-四氢-5H-苯并[b]萘并[2,3-e][1,4]二氮杂-12-基)苯甲酸甲酯,再经硝化、水解得到目标产物4-(5,7,7,10,10-五甲基-2-硝基-7,8,9,10-四氢-5H-苯并[b]萘并[2,3-e][1,4]二氮杂-12-基)苯甲酸,反应总收率为24.7%,目标化合物结构经1H NMR和ESIMS谱确证。     

2,3,6,9-四氢-6,9-环氧萘[2,3-b][1,4]二噁烯的合成

以6,7-二溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯为原料,在正丁基锂(n-BuLi)作用下,得到苯炔中间体,再与呋喃发生Diels-Alder反应,得到目标化合物2,3,6,9-四氢-6,9-环氧萘[2,3-b][1,4]二噁烯,通过~1HNMR和ESI-MS对其结构进行确证,并对反应条件进行研究。确定最佳反应条件为:n(6,7-二溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯)∶n(呋喃)=1∶4、正丁基锂用量为n(n-BuLi)∶n(6,7-二溴-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯)=1.2∶1、反应溶剂为甲苯、室温反应20 min,在此条件下,产物收率为76.5%。     

噻萘普汀钠的合成

以三环酮3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂-11(6H)-酮-5,5-二氧化物为原料经还原、卤代,与7-氨基庚酸乙酯盐酸盐反应,最后经碱水解制得噻萘普汀钠,总收率32.3%。合成方法成本较低,条件温和,操作简便,具有工业化应用前景。     

依匹斯汀中间体6-氯-11H-二苯[b,e]氮杂卓的合成研究

以5,11-二氢-二苯[b,e]氮杂卓-6-酮为原料,三氯氧磷为氯代试剂,以N,N-二甲基苯胺为缚酸剂,在无水的条件下,经过氯代反应合成6-氯-11H-二苯[b,e]氮杂卓,并通过IR1、H-NMR对6-氯-11H-二苯[b,e]氮杂卓进行了表征。研究了影响Ⅱ纯度及产率的因素。结果表明,适宜的合成条件为:5,11-二氢-二苯[b,e]氮杂卓-6-酮与三氯氧磷的摩尔比为1∶8,催化剂用量为0.6 mol的N,N-二甲基苯胺,控制反应温度130℃,反应5 h,用15%碳酸氢钠溶液,12%碳酸氢钠溶液和水各洗一次,可得到纯度理想、产率96%的6-氯-11H-二苯[b,e]氮杂卓。     

抗癫痫药物奥卡西平的合成

以10-甲氧基-5H-二苯并[b,f]氮杂(艹卓)为原料,通过酰氯化、氨解、水解得到抗癫痫药物奥卡西平,总收率达72%左右,纯度大于99%。在10-甲氧基-5H-二苯并[b,f]氮杂(艹卓)酰用量为20 g的情况下,氯化反应的优化条件为:温度105℃,反应时间3.5 h,催化剂用量7.2 g,溶剂甲苯140mL,反应收率在86%左右。应用双(三氯甲基)碳酸酯替代光气,避免了有毒危险性试剂的使用,工艺简洁、操作方便。     

11-氨基-3-氯-6,11-二氢-5,5-二氧代-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂的合成

11-氨基-3-氯-6,11-二氢-5,5-二氧代-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂(1)是合成噻萘普汀的一个重要中间体。以4-氯-2-磺酰氯-苯甲酸甲酯和N-甲基苯胺为原料,经过缩合、水解、环合、还原、氯代和氨化共6步反应,得到产品1,总收率46.6%。1的结构经1HNMR,IR和MS确证。     

奥卡西平及其中间体的新合成方法

介绍了一种新的合成奥卡西平(OCBZ)及其中间体的方法:以5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰氯为原料,通过加成溴化、氨解、水解得到OCBZ,总收率可达62左右,OCBZ的摩尔分数大于99.0。考察了影响氨解反应的因素,优化条件为n(NH3)/n(10,11-二溴-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰氯)=5,反应温度约20℃,反应时间约35h,10-溴-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺收率大于98,摩尔分数大于98.0。结果表明,温度高时氨解反应主要易生成副产物10,11-二溴-5H-二苯并[b,f]氮杂卓。主要产物及副产物的结构均用元素分析和MS进行了确证。该文报道工作的新颖性,已为浙江省科技信息研究院2008年1月8日出具的第200833B210143号《科技查新报告》所证实。该工作已进行1t/a规模的中试,结果为:平均收率约61,产品摩尔分数大于99.1。     

(Z)-7-苯亚甲基-5H-二苯并[b,g][1,4]氧氮杂环辛-6(7H)-酮的合成

以2-碘苯酚和2-氟硝基苯为原料,经Ullmann缩合、还原、Sonogashira偶联、羰基环化反应首次合成了(Z)-7-苯亚甲基-5 H-二苯并[b,g][1,4]氧氮杂环辛-6(7 H)-酮,总收率34.9%。产物结构经1 H NMR、13C NMR和MS表征。     

微波合成六氢双苯并二氮杂卓-1-酮的溶剂选择

以3,4-二氯苯甲醛、邻苯二胺、达咪酮为原料,微波条件下反应可以得到较高产率的11-(3,4-二氯苯基)-3,3-二甲基-2,3,4,5,10,11-六氢双苯并[b,e][1,4]二氮杂卓-1-酮。经过一系列溶剂的对比和尝试,采取水为溶剂,反应条件温和,绿色环保,后处理方便。     

一种苯并二氮杂卓的杂环化合物的水相微波合成机理探讨

以3-甲基苯甲醛、达咪酮、邻苯二胺为起始原料,微波下反应可以得到较高产率的3,3-二甲基-11-间甲苯基-2,3,4,5,10,11-六氢双苯并[b,e][1,4]二氮杂卓-1-酮。本文经过一系列溶剂的尝试和对比,以水作为溶剂,反应条件简便,环境友好,后续处理方便。     

二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛的合成研究

以邻硝基甲苯和邻硝基苯甲醛为起始原料,在50%NaOH溶液和相转移催化剂作用下,先缩合得到2,2’-二硝基二苯乙烯,2,2’-二硝基二苯乙烯在铁粉、氯化铵、乙醇体系中还原得到2,2’-二氨基二苯乙烯,最后2,2’-二氨基二苯乙烯在无水磷酸中环合制得二苯并[b,f][1,2]二氮芳辛,并对反应条件进行了优化,总收率约为43.2%。其结构经LC-MS和1 H NMR确认。     

3-氯-6-甲基二苯并[c，f][1，2]硫氮杂卓-11（6H）-酮5，5-二氧化物的合成

以4-氯-2-磺酰氯苯甲酸甲酯为原料,经缩合、甲基化、氢解及环合反应合成噻萘普汀重要中间体3-氯-6-甲基二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-11（6H）-酮5,5-二氧化物,讨论了缩合反应中傅酸剂吡啶的用量对反应的影响以及氢解反应中氢化钠用量对反应的影响,得到了较优的工艺条件：n（4-氯-2-磺酰氯苯甲酸甲酯）-忍（吡啶）=1：1．86、n[4-氯-2-（N-甲基-N-苯基-胺磺酰基）-苯甲酸甲酯]：n（氢化钠）=1：3。对环合反应条件进行了研究,确定了适宜反应温度为100-110℃。总收率为55．9％,其化学结构经IR、^1H NMR、MS得以确证。     

富马酸喹硫平合成

正一、项目简介喹硫平是新一代非典型抗精神病药,类白色或微黄色结晶性粉末,无臭无味。其结构式如下:二、技术特点项目以2-氨基二苯硫醚,氯甲酸苯酯哌嗪,氯代二甘醇,马来酸为原料,经5步反应合成了喹硫平,每步收率分别为86%,96%,89%,84%,49%。三、主要设备化工生产企业普通常压反应设备(搪玻璃反应     

抗抑郁药噻萘普汀钠的合成新工艺

根据文献报道的抗抑郁药噻萘普汀钠的合成方法,设计了一条新的合成路线。本论文以N-(3-氯-6,11-二氢-6-甲基-苯二氮卓[c,f][1,2]噻氮卓-11-酮)-S,S-二氧化物(5,简称三环酮)为起始原料,经还原、氯化、胺化、水解反应制得噻萘普汀钠(1),总收率为48.5%。产物结构经过IR和1HNMR确证。     

含噁二唑环的1,5-苯并硫氮杂卓衍生物的合成及抑菌活性研究

实验室前期合成的1,5-苯并硫氮杂卓衍生物对枯草芽孢杆菌、白色念珠菌、标准新生隐球菌和临床新生隐球菌具有不同程度的抑菌活性。通过1,3-偶极环加成反应,对1,5-苯并硫氮杂卓衍生物进行结构修饰,得到了一系列含噁二唑环的1,5-苯并硫氮杂卓衍生物,考察了噁二唑环的引入对抑菌活性的影响。抑菌结果表明,目标化合物的抑菌活性较1,5-苯并硫氮杂卓衍生物具有不同程度的变化,尤其是2-(2-噻吩)-4-甲基-[1,2,4]噁二唑并[5,4-d]1,5-苯并硫氮杂卓-3-羧酸乙酯和2-(3-噻吩)-4-甲基-3a-氯-[1,2,4]噁二唑并[5,4-d]1,5-苯并硫氮杂卓-3-羧酸乙酯的抑菌活性较突出,且抑菌范围较广。目标化合物的结构经IR、1HNMR、MS及元素分析确证。     

N-(7-氟-3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基-)-N',N'-二取代脲类化合物的合成及除草活性

设计并合成了9个N-(7-氟-3-氧-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基-)-N',N'-二取代脲类化合物,其化学结构经IR、1HNMR、LC/MS确证。初步生物活性测定结果表明,部分化合物具有一定的除草活性,当茎叶处理使用剂量为75g a.i./hm2时,化合物4e和4h对双子叶杂草刺苋的抑制率达70%以上。     

N_2O_5/HNO_3硝解合成TEX工艺研究

以N2O5/HNO3为硝解剂、4种取代哌嗪为底物,制备了4,10-二硝基-2,6,8,12-四氧杂-4,10-二氮杂四环[5.5.0.05.903.11]十二烷(TEX),优化了目标产物的合成工艺;探讨了表面活性剂、酸性离子液体等催化剂对反应收率及纯度的影响。结果表明,以1,4-二甲酰基-2,3,5,6-四羟基哌嗪(DFTHP)作为硝解底物,加料温度为40℃,反应温度为75℃,反应时间为40min,加料比m(DFTHP)∶m(N2O5)∶V(HNO3)为2g∶1g∶20mL时,TEX收率达45.6%,纯度达95.6%。当以十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、离子液体[Et3N(CH2)4SO3H][HSO4]和CF3SO3H/树脂(质量比为1∶9)为催化剂时,TEX收率可进一步提高3%~14%。     

铜改性钛硅分子筛TS-1催化1，4-二氮杂双环[2．2．2]辛烷合成反应中的研究

以乙醇胺为原料,研究以10％硝酸铜溶液改性的TS-1催化合成1,4-二氮杂双环[2．2．2]辛烷,并且优化了在最佳催化剂下的工艺条件。结果表明,在乙醇胺／氨水的配比为2／1,反应温度是320℃,原料空速为1h^-1时,1,4-二氮杂双环[2．2．2]辛烷的收率可达74．15％,选择性为62．53％。