新型药物中间体N,N-二异丙基-1,3-丙二胺的合成工艺研究

N,N-二异丙基-1,3-丙二胺是一种新型药物中间体。以1-溴-3-氯丙烷和二异丙胺为原料,制得中间体N,N-二异丙基-3-氯丙胺,通过单因素实验,得出合成N,N-二异丙基-3-氯丙胺的最佳工艺条件为:高压釜釜内真空度为0.09 MPa,反应温度155℃,反应时间4h,1-溴-3-氯丙烷与二异丙胺的物质的量比为1∶10,在此反应条件下N,N-二异丙基-1,3-氯丙胺收率为75.51%;N,N-二异丙基-3-氯丙胺与过量的氨水反应制备N,N-二异丙基-1,3-丙二胺,通过单因素实验得出合成N,N-二异丙基-1,3-丙二胺最佳工艺条件:反应时间4h,反应温度60℃,在此条件下产物的收率为66.31%。     

水稻田除草剂三唑酰草胺的合成

[目的]改进合成工艺,提高总收率。[方法]以2,4-二氟苯胺为原料,与溴丙烷发生N上的烷基化反应制得N-异丙基-N-2,4-二氟苯胺,再与固体光气发生酰化反应得到中间体N-异丙基-N-2,4-二氟苯基氨基甲酰氯;以2,4-二氯苯胺为原料,经重氮化,还原反应,得到2,4-二氯苯肼盐酸盐,然后分别与甲醛、氰酸钠和次氯酸反应得到1-(2,4-二氯苯基)1,2,4-三唑-5-酮。最后,N-异丙基-N-2,4-二氟苯基氨基甲酰氯和1-(2,4-二氯苯基)-1,2,4-三唑-5-酮反应得到目标产物三唑酰草胺。[结果]经1H NMR光谱鉴定,产品结构与三唑酰草胺结构一致。[结论]该工艺简单经济,条件温和,适合工业化生产。     

2,3-二氢-2-苯基咪唑[2,1-b]苯并噻唑的合成研究

以2-氯苯并噻唑为原料,在N,N-二异丙基乙基胺存在下与D或L-苯甘氨醇反应后,不经分离直接与甲磺酰氯在N,N-二异丙基乙基胺作用下关环,一锅法合成了(R)或(S)-2,3-二氢-2-苯基咪唑[2,1-b]苯并噻唑,利用IR、~1HNMR、MS谱和旋光度对其结构进行了表征.通过优化研究2,3-二氢-2-苯基咪唑[2,1-b]苯并噻唑的合成工艺条件,可得到总收率为80%的(R)或(S)-2,3-二氢-2-苯基咪唑[2,1-b]苯并噻唑.     

莫西沙星的合成

以1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯为原料,用硼酸、醋酐进行螯合,再与(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷进行缩合反应,在N,N-二甲基甲酰胺中与L-酒石酸成盐得酒石酸莫西沙星,最后在水中加入盐酸成盐得到莫西沙星成品。该方法反应条件温和,得到产品收率高,质量好,克服了其他文献报道工艺N-甲基莫西沙星杂质过大的问题。     

抗肿瘤药物达沙替尼的合成工艺研究

以N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺为原料,与硫脲进行环合反应,所得中间体与4,6-二氯-2-甲基嘧啶进行取代反应,最后以N,N-二异丙基乙胺为催化剂,与1-(2-羟乙基)哌嗪进行取代反应制得达沙替尼粗品,粗品用乙醇精制。总收率可达54.7%,纯度为99.91%。该合成工艺操作简单,反应条件温和,试剂价廉易得,合成成本较低,具有工业化生产前景。     

新型环内酯类氮氧杂环蕃的合成及表征

以取代芳胺及萘胺为原料,经羟乙基化反应制得相应的二醇后,在高度稀释条件下,与邻苯二甲酰氯反应制得3种新型环内酯类氮氧杂环蕃。其结构用IR、1HNMR、ESI-HRMS、X-ray进行了表征,同时X-ray分析表明了邻苯二甲酸-(3-乙酰苯基)-N,N-二乙醇双内酯的晶体结构属单斜晶系,P2(1)/c空间群。     

N-氯乙酰基-N-异丙基-4-氯苯胺的合成研究

研究了N-氯乙酰基-N-异丙基-4-氯苯胺的制备工艺.以对硝基氯苯、丙酮为原料,复合钯/碳催化剂,1.0MPa压力下一步制得N-异丙基-4-氯苯胺,采用正交法确定了烷基化反应的优化的工艺条件.在优化的条件下,对氯硝基苯转化率99%,N-异丙基-4-氯苯胺选择性可达98%.对硝基氯苯经N-烷基化,N-酰氯化二步总收率92%,产品N-氯乙酰基-N-异丙基-4-氯苯胺纯度大于98%     

2-二乙氨基乙基-4-甲苯基醚的合成研究

采用Williamson合成法,通过对甲苯酚的钠盐与2-氯-1-（N,N-二乙氨基）乙烷盐酸盐反应制得2-二乙氨基-4-甲苯基醚,并对影响反应收率的因素进行了探讨。     

N,N-二异丙基-2-氯乙胺盐酸盐合成

以N,N-二异丙基胺为原料,先与环氧乙烷羟乙基化,得到N,N-二异丙基乙醇胺,再经过卤代、成盐,得到N,N-二异丙基-2-氯乙胺盐酸盐,总收率为89．2％。实验考察了羟乙基化中的水量、环氧乙烷摩尔比、以及氯化亚砜摩尔比等因素对收率的影响,优化了反应条件。中问产物及目标产品经GC／MS和IR检测,结构正确,纯度较高。     

Dutogliptin的合成

研究DPP-Ⅳ抑制剂Dutogliptin L-酒石酸盐的合成。以四氢吡咯为原料,经Boc保护、硼酸化、(+)-蒎烷二醇保护、脱Boc、结晶拆分得(2R)-(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇-四氢吡咯-硼酸酯盐酸盐,再经氯乙酰氯酰化、亲电取代、脱Boc、脱(+)-蒎烷二醇,最后与L-酒石酸成盐得Dutogliptin的L-酒石酸盐。以四氢吡咯为起始原料,通过8步反应合成得到Du-togliptin L-酒石酸盐,其结构经核磁和质谱确证。该法改进了中间体(2R)-1-{2-[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]-乙酰基}-(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇-四氢吡咯-硼酸酯盐酸盐的合成工艺,所用的起始原料和相关试剂价廉易得,整个路线反应条件相对温和、操作简便。     

氢溴酸达非那新的合成研究

以(S)-(-)-3-羟基吡咯烷盐酸盐为原料,经氨基和羟基同时保护、取代、脱N-保护基、氰基水解,与L-(+)-酒石酸成盐等4步反应,制得3-(S)-(-)-(1-氨甲酰基-1,1-二苯基甲基)四氢吡咯酒石酸盐,经皂化后与5-(2-溴乙基)-2,3-二氢苯并呋喃缩合、成盐制得氢溴酸达非那新,总收率为23.4%。产物经1H NMR和质谱进行了确认。对文献工艺条件进行了优化,适合于工业化生产,同时对文献报道目标化合物的旋光度数据进行了修正。     

新型除草剂苯嘧磺草胺的合成研究

以2-氯-4-氟苯甲酸为起始原料,经硫酸和硝酸硝化,氯化亚砜酰化后与N-甲基-N-异丙基磺酰胺反应得到化合物N-(2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酰)-N′-异丙基-N′-甲基磺酰胺;制得N-(2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酰)-N′-异丙基-N′-甲基磺酰胺经钯碳加氢硝基还原,然后与氯甲酸乙酯反应得到化合物N-[2-氯-4-氟-5-{(乙氧基羰基)氨基}苯甲酰]-N′-异丙基-N′-甲基磺酰胺;N-[2-氯-4-氟-5-{(乙氧基羰基)氨基}苯甲酰]-N′-异丙基-N′-甲基磺酰胺与3-甲基氨基-4,4,4-三氟丁烯酸乙酯进行环化,得到目的产物苯嘧磺草胺。总收率68.0%(以2-氯-4-氟苯甲酸计)。经核磁谱图分析,所得化合物与目的产物苯嘧磺草胺结构一致。     

抗帕金森病药雷沙吉兰的合成工艺优化

以1-茚酮(1)为原料,在室温下与盐酸羟胺作用制得2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟(2)。然后以乙醇作溶剂,经镍铝合金还原制得1-氨基茚满(3),并应用星点设计-响应面法对还原工艺进行了优化。随后再与对甲苯磺酸炔丙酯反应制得N-炔丙基-1-氨基茚满(4)。最后经L-酒石酸拆分、甲磺酸成盐得到雷沙吉兰(5)。以1为原料计算总收率约为31%。     

3-(N,N-二甲氨基)甲酰氧基-4-苯基-5-苯甲酰基-N-甲基-2-吡咯烷酮的制备及生物活性初步评价

以3-羟基-4-苯基-5-苯甲酰基-N-甲基-2-吡咯烷酮(1)为原料,用N,N-二甲氨基甲酰氯将其3位羟基酯化,得3-(N,N-二甲氨基)甲酰氧基-4-苯基-5-苯甲酰基-N-甲基-2-吡咯烷酮(2),反应总收率为4.6%。以抑制乙酰胆碱酯酶作为生物活性评价指标,实验结果显示,其对乙酰胆碱酯酶无抑制作用。     

新型喹唑啉类α1受体阻滞剂的合成研究

以二乙醇胺为起始原料,经卤代反应制得双（2-卤乙基）胺氢卤酸盐,通过与取代苯胺进行环合反应而制得取代苯基哌嗪,再与2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉反应生成目标化合物。     

5-乙酰胺甲基-3-[3-氟-4-（1-哌嗪基苯基）]异噁唑啉的合成

以3,4-二氟苯甲醛、盐酸羟胺为原料,经缩合反应、氯代反应制得3,4-二氟苯肟氯代物（3）;以烯丙基胺为原料经乙酰化反应制得乙酰烯丙基胺（4）;化合物3与化合物4经环合反应、哌嗪取代反应合成终产物5-乙酰胺甲基-3-[3-氟-4-（1-哌嗪基苯基）]异噁唑啉（呈）。总收率为30．2％,纯度为99．1％（HPLC）。     

5-(2-氟苯基)吡咯-3-甲醛的合成工艺研究

以1H吡咯为原料,经三异丙基氯硅烷N-烃化保护后,再与Vilsmeier试剂进行反应得3-醛基-1-H吡咯,再经N-溴代丁二酰亚胺(NBS)溴化与2-氟苯硼酸进行Suzuki偶联反应制得5-(2-氟苯基)吡咯-3-甲醛粗品,粗品用甲苯精制。总收率35.5%。该合成工艺操作简单,条件温和,试剂价廉易得,具有工业化前景。     

2,2′-联吡嗪的合成工艺研究

以2-氯吡嗪为反应底物,氯化钯为催化剂,在四丁基溴化铵和N,N-二异丙基乙基胺的作用下合成了2,2’-联吡嗪,分析了催化剂、碱、溶剂对反应产率的影响,得到了合成2,2’-联吡嗪较为优化的反应工艺。     

促智药普拉西坦的合成

氯乙酰氯与N,N-二异丙基乙二胺在碱性条件下进行酰化,所得中间体与2-吡咯烷酮烷基化,得普拉西坦。     

一种N，N-二异丙基乙二胺的合成方法

本发明公开了一种化工中间体——N，N-二异丙基乙二胺的合成方法，以N，N-二异丙氨基氯乙烷盐酸盐为原料，在溶剂存在条件下，在高压釜中与氨进行氨解反应一步制得产物N，N-二异丙基乙二胺。在高压氨解反应中，系统压力为2～6MPa，温度为80～120℃，反应时间2～6小时。N，N-二异丙氨基氯乙烷与液氨的摩尔比为1：5～1：15．N。