达沙替尼的合成研究

以2-氯-6-甲基苯胺为起始原料,在吡啶的催化下,以99％的转化率得到酰化产物（E）-N-（2-氯-6-甲基苯基）-3-乙氧基丙烯酰胺（Ⅲ）;Ⅲ在以水为主的溶剂中与N-溴代丁二酰亚胺（NBS）、硫脲经“一锅法”连续反应得化合物2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺（V）;V经纯化后与4,6-二氯-2-甲基嘧啶反应得化合物2-（6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基）-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺（Ⅵ）;Ⅵ与1-（2-羟乙基）哌嗪缩舍得达沙替尼（Ⅶ）,总收率为71％.该合成方法条件温和、反应步骤少、收率高.     

一些含噻唑杂环的萘酰亚胺衍生物的合成

以6-溴-1H,3H-苯并[de]吡喃-1,3-二酮为起始原料,通过硝化、氢化还原、关环和亚酰化反应,合成了3个含噻唑杂环的萘酰亚胺衍生物:N-丙基-9-苯基-苯并[de]噻唑[4,5-g]异喹啉-4,6-二酮、N-丁基-9-苯基-苯并[de]噻唑[4,5-g]异喹啉-4,6-二酮和N-羟乙基-9-苯基-苯并[de]噻唑[4,5-g]异喹啉-4,6-二酮.产物经过IR、1HNMR和元素分析进行了表征.     

抗肿瘤药卡巴他赛的合成

合成了微管抑制剂类抗肿瘤药物卡巴他赛,合成路线为：10-脱乙酰巴卡亭Ⅲ（Ⅱ）与甲基化试剂硫酸二甲酯进行甲基化,生成C-7,C-10-二甲基-10-脱乙酰巴卡亭Ⅲ（Ⅲ）;将Ⅲ与（3R,4S）-3-（1-乙氧乙氧基）-2-氧-4-苯基-吖丁啶羧酸叔丁基酯（Ⅳ）进行缩合,生成化合物N-叔丁氧羰基-（2R,3S）-3-苯基-O-（1-乙氧基乙基）异丝氨酸-7,10-二甲基-10-脱乙酰巴卡亭Ⅲ-13-酯（V）;V通过酸性条件脱去1-乙氧基乙基得到目标化合物,总收率（基于Ⅱ）约30％,纯度99.36％.该合成方法耗时短、步骤少,易于工业化应用.     

2—氨基—4—芳基噻唑的合成

以苯乙酮（对硝基苯乙酮）、硫脲和碘为原料合成了２－氨基－４－苯基噻唑和２－氨基－４－对硝基苯基噻唑。以α－卤代２,４－二氯苯乙酮和硫脲为原料合成了２－氨基－４（２,４－二氯苯基）噻唑。第二种合成方法反应简便,收率高。     

含氨基酸结构的磺酰胺衍生物合成与生物活性

采用分子杂交策略，设计合成15个氨基酸结构的磺酰胺衍生物进行抗菌活性评价。首先，苯磺酰氯与氨基酸反应制得苯磺酰氨基酸（中间体Ⅰ），然后，以芳香醛、亚磷酸酯、乙酸铵和三氟甲磺酸铝为原料，一锅法制得α-氨基膦酸酯（中间体Ⅱ），最后，中间体Ⅰ与Ⅱ缩合，制得目标物，经1H NMR 、13C NMR和MS确认结构。结果表明，该类化合物对大肠杆菌（E. coli）和耐氟喹诺酮大肠杆菌（FREC）活性最为显著。其中，化合物Ⅲb〔{(2-氟苯基) [2-(苯基磺酰氨基)苯丙酰氨基]甲基}膦酸二乙酯〕、Ⅲc〔{(2-氟苯基) [2-(苯基磺酰氨基)苯丙酰氨基]甲基}膦酸二乙酯〕、Ⅲh〔{(2-氟苯基) [2-(苯基磺酰基氨)异戊酰氨基]甲基}膦酸二乙酯〕和Ⅲm〔{(苯基) [2-(苯基磺酰基氨)乙酰氨基]甲基}膦酸二乙酯〕对E. coli的MIC（Minimum Inhibitory Concentration）均为16 μg/mL，化合物Ⅲn〔{(2-氟苯基) [2-(苯基磺酰氨基)乙酰氨基]甲基}膦酸二乙酯〕对E. coli的MIC为8 μg/mL，抗菌活性不低于对照药苯唑西林；化合物Ⅲb、Ⅲh、Ⅲm和Ⅲn对FREC的MIC分别为32、32、32和16 μg/mL，优于对照药苯唑西林和诺氟沙星。     

2-氨基-4-芳基噻唑的合成

以苯乙酮（对硝基苯乙酮）、硫脲和碘为原料合成了２－氨基－４－苯基噻唑和２－氨基－４－对硝基苯基噻唑。以α－卤代－２,４－二氯苯乙酮和硫脲为原料合成了２－氨基－４－（２,４－二氯苯基）噻唑。第二种合成方法反应简便,收率高     

诺蒎酮-噻唑腙类化合物的合成及抑菌活性

以β-蒎烯为原料经选择性氧化制得的诺蒎酮，再经羟醛缩合、酰腙化和环化反应得到15个的诺蒎酮-噻唑腙类化合物；采用1H NMR、13C NMR 和 HR-MS对所合成化合物的结构进行了表征；探索了所合成化合物对金黄色葡萄球菌、白色念珠菌和肺炎克雷伯氏菌的抑菌活性。结果表明，化合物2-{2-{6,6-二甲基-3-(4-硝基苯亚甲基)二环[3.1.1]庚-2-亚基}肼基}-4-(4-氟苯基)噻唑（Ⅲe）、4-{2-{2-{6,6-二甲基-3-(4-硝基苯亚甲基)二环[3.1.1]庚-2-亚基}肼基}噻唑-4-基}苯酚（Ⅲf）、2-{2-{3-(4-氟亚苄基)-6,6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-亚基}肼基}-4-苯基噻唑（Ⅲg）和2-{2-{6,6-二甲基-3-(4-甲基亚苄基)二环[3.1.1]庚-2-亚基}肼基}-4-苯基噻唑（Ⅲj）对金黄色葡萄球菌抑菌效果显著，其最低抑菌质量浓度分别为3.51 μg/L、0.88 μg/L、7.03 μg/L和3.52 μg/L；化合物4-{2-{2-(3-亚苄基-6,6-二甲基二环[3.1.1]庚烷-2-亚基)肼基}噻唑-4-基}苯酚（Ⅲc）对白色念珠菌有较好的抑菌活性，最低抑菌质量浓度为28.12 μg/L；所有目标化合物对肺炎克雷伯氏菌的抑菌效果并不显著。从构效关系看：R1和R2上取代基的不同对化合物抑制金黄色葡萄球菌效果有明显的影响，当R1为强吸电子基团时能显著提高化合物的抑菌活性，其中化合物Ⅲf对金黄色葡萄球菌的抑制效果与硫酸卡纳霉素的抑制效果相当，具有潜在的开发价值。 关键词：-蒎烯；诺蒎酮；噻唑腙；抑菌活性     

盐酸头孢吡肟的合成新方法

介绍盐酸头孢吡肟的一种合成新方法。此方法以7-氨基-3-[（1-甲基-1-吡咯烷基）甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐和2-甲氧亚氨基-2-（2-氨基-4-噻唑基）-（z）-乙酸二乙基磷酰活性酯为起始原料。具有收率高,杂质低,成本低等优点。并利用核磁共振和质谱对产物进行了表征。     

N-（2-（7-氯-4-氧代-2-苯氨基喹唑啉-3（4H）-基）乙基）酰胺的合成

研究了N-（2-（7-氯-4-氧代-2-苯氨基喹唑啉-3（4 H）-基）乙基）酰胺的合成方法。以4-氯-2-氨基苯甲酸为起始原料,通过氮杂-Wittig反应合成关键中间体7-氯-3-氨乙基-2-苯氨基喹唑啉酮,再以酰胺类似物为先导,根据活性亚结构拼接原理,将活性基团喹唑啉酮乙基导入酰胺基中,设计合成一系列含喹唑啉酮乙基的新型酰胺类似物,并通过IR、1 HNMR、MS及元素分析等对其结构进行确证。     

噻唑并[3,2-b][1,2,4]三唑酮衍生物的合成及抗癌活性研究

以3,4,5-三甲氧基苯甲酸为原料,经过Claisen缩合等反应设计合成一系列新的噻唑并[3,2-b][1,2,4]三唑-6-酮稠杂环衍生物并测定其体外抗肿瘤活性。目标化合物经~1HNMR、~(13)CNMR和高分辨质谱等表征后,在He La、HCT116、BEL-7402及L-02细胞中用MTT法测定其抑制细胞增殖的程度,并初步判断化合物的体外抗癌活性。结果表明,与临床常用药顺铂(DDP)相比,多数化合物具有抑制肿瘤细胞增殖活性。其中,5-(4-苄氧基苯亚甲基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑并[3,2-b][1,2,4]三唑-6(5H)-酮、5-(4-乙酰氧基苯亚甲基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑并[3,2-b][1,2,4]三唑-6(5H)-酮、5-(α-呋喃亚甲基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑并[3,2-b][1,2,4]三唑-6(5H)-酮和5-(α-噻吩亚甲基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑并[3,2-b][1,2,4]三唑-6(5H)-酮对HCT116等3种癌细胞的抑制率高于正常细胞L-02,且对癌细胞有选择性抑制作用,而对正常细胞无毒性,具有良好的后续研究价值。5-(4-氟苯亚甲基)-2-(3,4,5-三羟苯基)噻唑并[3,2-b][1,2,4]三唑-6(5H)-酮对BEL-7402等细胞的抑制率有大幅度提高,但对L-02正常细胞的毒性更大。     

一种简单合成反式-5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-氧代噻唑烷酮的路线

摘要：本文报道了一种合成噻螨酮关键中间体——反式-5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-氧代噻唑烷酮的方法。以赤式-1-对氯苯基-2-氨基丙醇盐酸盐和二硫化碳为原料,在130℃下直接环合得到反式-5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-氧代噻唑烷酮,收率82%,含量99%;再经双氧水氧化得到噻螨酮关键中间体——反式-5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-氧代噻唑烷酮,收率84%,含量95%。该工艺流程经两步合成得到目标产物,简化了操作步骤,缩短了反应时间,杜绝了酸性废水的排放,符合绿色化工的要求。     

一种氮杂环丁酮的立体选择性合成工艺

本发明公开了式（Ⅰ）所示的3R，4R-3-[（1R）-叔丁基二甲基硅氧乙基]4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的立体选择性合成工艺，以化合物（3R，4R）-3-[（1R）-羟乙基]-4-乙酰基-1-对甲氧基苯基-2-氮杂环丁酮（Ⅱ）为原料，经过TBDMS保护羟基、分批加入间氯过氧苯甲酸氧化和硝酸铈铵饱和水溶液脱除N上的保护基三步反应合成。     

2-氨基-4-氯-5-醛基噻唑合成工艺

以氯乙酸和硫脲为原料合成了2-亚氨基噻唑-4-酮,再与Vilsmeier试剂作用,经缩合水解得到2-氨基4-氯-5-醛基噻唑,总收率达到86％。     

阿托伐他汀关键中间体的合成工艺优化

以对氟苯甲醛和4-甲基-3-氧-N-苯-2-(苯亚甲基)戊酰胺为起始原料，噻唑溴化物和三乙胺作为催化剂，通过Stetter反应合成阿托伐他汀关键中间体2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺。根据可能的反应机理，从质子、非质子溶剂和不同极性大小的溶剂中寻找合适的溶剂提高Stetter反应收率和产品质量。研究了溶剂类型、反应温度、溶剂用量、催化剂种类和反应时间等因素对反应的影响，得到的优化工艺条件为：以四氢呋喃作为反应溶剂，用量为原料质量的2.7倍，以溴化3-乙基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑和三乙胺作为催化剂，在65℃下反应16h。在上述条件下，阿托伐他汀关键中间体2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺的纯度大于99.5%，收率高于88%，产品质量和收率大幅提高，明显减少了脱氟杂质（Des-fluoro）及其他副反应，有利于提高产品的竞争力。     

5—甲基—2—（对—N，N—二苯氨基苯基）—4—乙酰基恶唑的合成

将亚硝酸钠溶液加入到溶于冰醋酸中的乙酰丙酮中，温度保持在0－5℃是到了羟亚氨基乙酰丙酮（Ⅰ），产率44％。对－N，N－二苯氨基苯甲醛（Ⅱ），由三苯胺，N，N－二甲基甲酰胺，三氯氧磷经Vilsmeier反应合成，产率89％。羟亚氨基乙酰丙酮和对－N，N－二苯氨基苯甲醛溶于冰醋酸中，在干燥的氯化氢作用下，温度保持在0－5℃，首先生成盐酸盐中间体（Ⅲ），然后控制温度为40－50℃，盐酸盐在冰醋酸中经锌偻不原为5-甲基－2－（对－N，N－二苯氨基苯基）－4－乙酰基恶唑（Ⅳ），反应时间3h，产率22％。     

含噻唑环的苯甲酰基硫脲衍生物的合成与表征

以硫脲、碘和对硝基苯乙酮为原料反应生成2-氨基-4-对硝基苯基噻唑,再与取代苯甲酰基异硫氰酸酯反应生成6种标题化合物,其中5种化合物为首次报道。化合物结构经1HNMR、IR和元素分析得到表征。     

1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑基)-3-苯基硫脲的合成及抑菌实验研究

以四丁基溴化铵为催化剂、5-甲基-2-氨基-1,3,4-噻二唑和苯异硫氰酸酯为原料,在乙腈溶剂中合成了1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑基)-3-苯基硫脲,确定了优化的工艺条件,并对产物的抑菌活性进行了初步研究.     

一种2-氨基噻吩-3-羧酸甲酯衍生物CHNOS的合成方法

正本发明公开了一种2-氨基噻吩-3-羧酸甲酯衍生物CHNOS的合成方法,首先使用化合物1和溴乙酸叔丁酯反应得到羧酸2;然后使用2-氨基-3-噻吩羧酸甲酯与羧酸反应得到对应的酰胺,进一步转化为对应的伯胺盐以后和上述羧酸2反应得到2?氨基噻吩-3-羧酸甲酯衍生物CHNOS;所述化合物1为2-(3,4-双甲氧基苯基)-5,7-双羟基-6-甲氧基-4-氢-苯并吡喃-4-酮。     

1-甲基-3-苯基哌嗪的合成

研究了1 甲基 3 苯基哌嗪的合成工艺。以N 甲基乙醇胺和环氧苯乙烷为起始原料,在80℃下反应4h,得到N (2 羟乙基) N 甲基 α 羟基 β 苯乙基胺,在0～10℃下将其滴加入氯化亚砜,并在45℃下反应2h,生成N (2 氯乙基) N 甲基 α 氯 β 苯乙基胺,通入过量HCl,得其盐酸盐,在40～45℃下再加入氨水反应3h,经减压蒸馏,重结晶得到目标化合物1 甲基 3 苯基哌嗪,总收率43 9%。目标化合物结构经核磁共振分析验证。     

反式-5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-氧代噻唑烷酮的合成

报道了一种合成噻螨酮关键中间体——反式-5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-氧代噻唑烷酮的方法。以赤式-1-对氯苯基-2-氨基丙醇盐酸盐和二硫化碳为原料,在130℃下直接环合得到反式5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-氧代噻唑烷酮,收率82%,色谱纯度99%;再经双氧水氧化得到噻螨酮关键中间体,收率84%,色谱纯度95%。该工艺流程经两步合成得到目标产物,简化了操作步骤,缩短了反应时间,避免了酸性废水的排放,符合绿色化工的要求。