蝙蝠葛碱犬体内药代动力学研究

目的 研究不同给药途径及剂量的蝙蝠葛碱(Dau)在犬体内药代动力学特征。方法 采用拉丁方设计对5 只犬进行静注、灌胃2 种给药途径及5 个剂量的实验,用HPLC-UV法测定血药浓度,计算药代动力学参数。结果 犬静注Dau 6 mg·kg^-1后,药物符合二室开放模型线性动力学消除过程,t_1/2(α)6~12min,K₁₂>K₂₁,t_1/2(β)(2.7±0.4)h,V_d11.18L·kg^-1。Dau灌胃给药后各犬C-T 曲线呈显著双峰现象,各剂量组t_peak(1)为(0.8±0.6)~(1.2±0.5)h,t_peak(2)为(5.2±3.2)~(6.5±1.9)h,C_max(2)一般小于相应的C_max(1)。在12.5~25 mg·kg^-1范围Dau呈线性消除,两者t_1/2(el)、CL、AUC/X₀等重要药代动力学参数均无显著性差异(P>0.05),AUC随给药剂量成比例上升;在50mg·kg^-1以上剂量时,药物消除呈非线性,t_1/2(el)、CL、AUC/X₀等重要参数显著改变(P<0.05),AUC超比例增加。结论 灌胃给药后,Dau在犬体内广泛分布并从血液中迅速清除。在50mg·kg^-1以下剂量时,最大血药浓度、AUC剂量依赖性增加,药物消除呈线性特征,超过此剂量,药物t_1/2(el)、CL明显延长,提示大剂量下药物消除存在饱和动力学特征。     

万古霉素在老年感染患者体内的群体药代动力学研究

目的: 建立万古霉素在老年感染疾病患者体内的群体药代动力学模型,探讨其药代动力学特征及可能的影响因素。方法:71例老年感染患者的130个稳态血药浓度监测数据纳入本次研究,应用Phoenix NLME（Version 8.0）软件中的群体模块分析万古霉素静脉滴注后的血药浓度数据,估算相关药代动力学参数及其变异情况,构建万古霉素在老年患者中的群体药代动力学模型,并对最终模型进行验证。 结果:采用一房室模型拟合所收集的万古霉素血药浓度数据,表观分布容积V和药物清除率CL的群体典型值分别为33.44 L和2.16 L/h。协变量筛选结果显示,肌酐清除率Ccr对药物清除率CL有显著影响（P<0.01）。结论:本研究成功建立了万古霉素在老年感染疾病患者体内的群体药代动力学模型,最终模型可对个体药代参数做出精确的估计,Ccr对药物清除率CL有显著影响。     

罗西维林注射液在中国健康受试者体内的药代动力学

目的: 评价罗西维林注射液在中国健康受试者体内的药代动力学特征。方法: 12名健康志愿者随机分为10、20、40 mg 3个给药序列交叉给药,单次或多次静脉滴注罗西维林注射液后,用LC-MS/MS法测定血浆和尿液中罗西维林的浓度,用DAS软件计算主要药代动力学参数。结果: 健康受试者单次静脉滴注试验药物10,20和40 mg后,罗西维林的主要药代动力学参数：Cmax分别为（309.83±138.81）、（701.42±226.91）和（978.73±108.53） ng/mL;V分别为（276.50±128.52）、（274.88±114.71）、（384.13±149. 85） L; CL分别为（20.23±10.73）、（18.68±4.20）和（20.13±5.73） L/h;AUC0-t分别为（578.17±280.59）、（1 082.70±245.93）和（2 058.48±628.33） ng·mL-1·h。48 h尿液中罗西维林的累积排泄百分率（Ae）分别为（0.83±1.35）%、（0.48±0.28）%和（0.39±0.37）%。健康受试者多次静脉滴注试验药物20 mg后,罗西维林的主要药代动力学参数：Cmax,ss为（79.85±9.09） ng/mL ;CLss为（7.97±2.55） L/h; AUCss为（1 188.38±201.79） ng·mL-1·h。蓄积因子R为（4.18±1.43）%。结论: 静脉滴注罗西维林注射液10～40 mg,在中国健康志愿者的体内过程未明显偏离线性药代动力学特征,每天2次连续给药在体内有轻度蓄积,试验药物原型从尿中排泄率不足1%。     

舒尼替尼药代动力学和脑肾组织分布特征

目的：建立HPLC-UV法测定大鼠血浆和小鼠组织中舒尼替尼,研究舒尼替尼在大鼠体内药代动力学和小鼠脑肾组织分布特征。方法：采用蛋白沉淀法处理血浆和组织样品,Waters XBridgeTM C18（4.6 mm×250 mm, 5 μm）色谱柱,流动相为甲醇-0.02 mol/L磷酸二氢钠（70∶30）;进样量：30 μL;流速：1.0 mL/min;检测波长310 nm;柱温：25 ℃。结果： 舒尼替尼大鼠血浆浓度在0.019 2～15.34 μg/mL范围内,小鼠脑、肾组织浓度在0.038 3～11.50和0.038 3～69.00 μg/mL范围内线性关系良好。大鼠口服灌服舒尼替尼20 mg/kg,Tmax=9.0 h,Cmax=0.194 mg/L,t1/2=18.4 h,AUC(0-∞)=6.8 mg·L-1·h,绝对生物利用度为47.1%;舒尼替尼可以透过血脑屏障,但在脑组织中浓度较低,在肾组织中有较高浓度。结论：建立了大鼠血浆及小鼠组织中舒尼替尼的HPLC-UV测定方法,此方法简便、快速,结果准确可靠,为舒尼替尼的临床应用提供参考。     

临床常用尼群地平片在大鼠体内药代动力学比较研究

目的: 研究大鼠灌胃不同厂家尼群地平片后体内药代动力学的一致性。 方法: 固体灌胃给予SD雄性大鼠尼群地平 50 mg/kg,用液质联用的方法测定不同时间的血药浓度,用DAS 3.0 数据处理系统对测得的血药浓度数据进行药代动力学参数的计算。 结果: 三个原料药生产厂家的测定结果显示,晶Ⅳ型尼群地平原料药较常用晶型即晶Ⅰ型有着更好的药物吸收和相对生物利用度,为优势药物晶型;随机抽取的临床常用的16个不同厂家尼群地平产品的大鼠体内药代动力学参数结果呈现差异性,C_max、t_max、t_1/2、AUC_(0-t)四个主要参数的最大差异分别可以达到 2.5、24.4、4.5 和 1.6 倍之多。 结论: 不同厂家的尼群地平片在大鼠体内的药代动力学过程存在显著差异,化合物的晶型状态是导致差异的一个重要因素。     

不同给药方式在大鼠内对利巴韦林的药代动力学和组织分布的影响

目的：利用HPLC-QqQ-MS多反应监测（multiple reaction monitoring, MRM）技术检测方法探究口服和呼吸道给药方式对利巴韦林药代动力学及组织分布情况的影响。方法：实验建立了检测利巴韦林的高灵敏度液质联用分析方法,经过了线性、专属性、回收率、准确度、精密度的考察。用建立的方法对口服和呼吸道给药两种方式的药代动力学和组织分布情况进行考察。结果：呼吸道给药0～72 h血药浓度较高,药物吸收较快,呼吸道给药Cmax（46.1±10.6） μg/L和AUC(0-t)（276±68） μg·L-1·h显著性高于口服给药Cmax（8.9±3.8）μg/L和AUC(0-t)（142±63） μg·L-1·h。组织分布结果表明,呼吸道给药肺组织利巴韦林含量明显高于口服给药,同时呼吸道给药肝脏组织含量较低。 结论：与口服给药相比,呼吸道给药具有较高的血药浓度,及在肺组织含量较高,揭示了吸入给药的组织靶向作用。HPLC-QqQ-MS检测方法简单有效、准确度高、重复性好、可用于大鼠血浆,组织利巴韦林的含量测定。     

头孢克洛在中国健康志愿者体内的群体药代动力学研究

目的: 建立头孢克洛口服给药在健康志愿者体内的群体药代动力学模型,探讨个体因素对代谢反应的影响。方法: 基于头孢克洛生物等效性试验数据,应用非线性混合效应模型的群体方法分析头孢克洛口服给药的生物等效性试验数据,估算相关药代动力学参数及变异。结果: 头孢克洛在健康志愿者中符合一级吸收的二室模型。药物表观清除率(CL)、中央分布容积(V2)、中央分布容积(V3)、吸收速率常数(K_A)的群体典型值分别为 0.219 L/min、35.9 L、598 L 和 0.042 min^-1。体重对清除率(CL)有显著影响。结论: 群体药代动力学最终模型可对个体药代参数做出精确的估计,体重对表观清除率有影响。     

静脉注射根皮苷后在大鼠体内的药代动力学研究

目的:本实验旨在建立新的HPLC检测方法,探讨静脉注射根皮苷后的药代动力学特征,研究未经消化道处理的根皮苷在体循环中的代谢情况。方法: 实验采用18只Wistar大鼠,分5、10和20 mg/kg三个剂量进行实验,麻醉后进行颈静脉给药,4 h内持续采血,样品经高效液相色谱法进行分析。结果: 根皮苷经静脉注射后,体内AUC0-t分别为（66.4±39.1） mg·L-1·min-1、（333.1±91.2） mg·L-1·min-1和（516.4±249.3） mg·L-1·min-1,t1/2分别为（74.5±27.2） min、（62.3±21.4） min和（75.0±47.2） min,Cmax值分别为（6.4±2.4） mg/L、（24.9±6.6） mg/L和（45.0±11.2） mg/L。结论:结果表明根皮苷经静脉注射后,在体内利用率明显高于口服给药,为根皮苷的临床药用开发和利用提供参考。     

华法林和阿司匹林联用在大鼠体内的药代动力学研究

目的: 探讨华法林和阿司匹林联用在大鼠体内非稳态和稳态条件下的药代动力学相互作用的规律,为临床合理药物联用提供依据。方法: 将大鼠随机分为3组,即华法林组(0.2 mg/kg),阿司匹林组(10 mg/kg),华法林(0.2 mg/kg)＋阿司匹林组(10 mg/kg)联用组,每组6只,给大鼠灌胃,连续 6 d,在第1天和第6天多个时间点取样,分析和比较非稳态和稳态下血药浓度时间曲线和药代动力学参数。结果: 华法林药动学用二室模型描述,阿司匹林药动学用一室模型描述。在非稳态和稳态下,阿司匹林单用和联用的血药浓度-时间曲线相似,药代动力学参数之间均无统计学差异;在非稳态下,华法林单用和联用的血药浓度-时间曲线也类似,但在稳态下,联用的血药浓度时间曲线明显高于单用时的曲线,药代动力学计算结果也表明联用时的AUC和C_max较单用时较大,且有统计意义。结论: 当华法林和阿司匹林联用达到稳态时,阿司匹林对华法林的药动学参数有影响,增大了华法林的暴露(AUC和C_max)。提示两药联用时,很可能增大患者的出血风险,临床上药物联用时应该注意。     

9-硝基喜树碱犬体内药代动力学研究

目的: 研究9-硝基喜树碱在犬体内药动学规律。方法: 犬静注或灌服3个剂量9-硝基喜树碱,血浆9-硝基喜树碱浓度用高效液相色谱法及液相-质谱联用法检测,浓度-时间数据用3P97药代动力学软件进行分析,计算药动学参数,分析AUC、C_max及ke与剂量的线性关系。结果: 犬静注0.5、1、2mg·kg^-19-硝基喜树碱,t_1/2分别为2.2±2.2、1.8±1.7和0.8±0.6h;AUC_0-t分别为105±71、272±81和396±93ng·h·ml^-1;犬灌胃1、2、4mg·kg^-19-硝基喜树碱,C_max分别为9.3±8.2、42.2±35.7和63.6±5.9ng·ml^-1,T_max分别为0.3±0.1、0.2±0.1、0.4±0.1h,t_1/2分别为1.9±1.3、1.0±0.6和2.8±1.5h,AUC_0-t分别为8.9±7.2、16.3±12.3和59.5±25.5ng·h·ml^-1;各剂量组t_1/2及k_e与剂量无关(P>0.05);口服生物利用度<6%。结论: 静脉及灌胃给药后,9-硝基喜树碱在犬体内的动力学过程符合二室模型,在本实验所用的剂量范围内为线性动力学过程。9-硝基喜树碱灌胃给药后吸收迅速,口服生物利用度低。     

乳腺癌患者体内他莫昔芬的群体药代动力学研究

目的:考察他莫昔芬（TAM）在乳腺癌患者体内的药物代谢动力学特征,以及可能的影响因素。方法:采集规律服用TAM的乳腺癌患者的血液样本,使用HPLC-MS/MS测定TAM及其代谢产物Endoxifen的血药浓度,以非线性混合效应模型法（NONMEM）进行分析,得到群体药代动力学参数,与文献中TAM药代动力学参数进行比较,并用Bootstrap对最终模型进行验证。结果:共29例患者参加该研究,平均年龄（46.9±6.4）岁,体质量指数（BMI）为（23.70±2.87） kg/cm2。最终模型的药代动力学参数估计值分别为,Ka为0.830 h-1;CLTAM为6.61 L/h;CLMET为0.707 L/h;VTAM为753 L;VEND为400 L;CLEND为5.10 L/h;Q为61.8 L。协变量筛选,在向前包容过程中显示有机阴离子转运多肽OATP1B1*521的基因多态性和绝经时间对代谢常数CLTAM有影响（P<0.05）,但向后剔除过程未发现有显著性影响的协变量（P<0.001）。Bootstrap结果显示最终模型稳健率达96.8%。结论:本研究成功构建了TAM在乳腺癌患者体内的群体药代动力学模型,并从定量的角度为TAM临床个体化用药提供参考信息。     

酰托普利在健康男、女受试者体内的药代动力学研究

目的 研究新型血管紧张素转换酶抑制剂酰托普利在健康男、女受试者体内的药代动力学和安全性。方法 10 名健康男、女受试者(男、女各半) 连续口服酰托普利30 mg(bid, 7 d), 另有10名健康男、女受试者(男、女各半) 分别在空腹和进食标准餐后单剂量口服酰托普利60 mg, 按规定时间点取血并测定血浆药物浓度, 采用WinNonlin软件计算药代动力学参数。结果 受试者首次和末次口服30 mg 酰托普利后的平均C_max 分别为(279±100) 、(299±101) μg L, t_max 分别为(1.2±0.5) 、(1.2±0.3) h, t1 2 分别为(1.3±0.9) 、(1.3±0.5) h, AUC0-t 分别为(421±107) 、(461±152) μg·L^-1 ·h, 在二者之间无统计学差异。比较受试者单剂量空腹和餐后口服酰托普利60 mg, t_max明显延后, C_max有所降低, 其他参数AUC 、t1 2等在两种给药方式间无差异。各试验组中男、女受试者的药动学参数均无统计学差异。结论 本研究未观察到酰托普利有药物蓄积现象, 进食影响该药的吸收速率, 不影响其吸收程度, 其体内过程不受性别差异的影响。     

梓醇在大鼠体内的药代动力学和生物利用度研究

目的: 研究梓醇在大鼠体内的药代动力学和生物利用度。方法: 建立LC-MS/MS 分析方法,应用Xcalibur 1.4 数据处理工作站,以待测物(梓醇)与内标物(桃叶珊瑚苷)的色谱峰面积比计算大鼠灌胃50、100 和 200 mg/kg 和静脉注射 50 mg/kg 梓醇后,各时间的血浆药物浓度。选用DAS 2.0 软件计算药动学参数,t检验法统计实验数据,计算生物利用度。结果: 梓醇在大鼠体内的药动学过程符合二室模型,大鼠灌胃 50、100 和 200 mg/kg 梓醇后,AUC_0→∞与剂量呈正比,t_{1/ 2}与剂量无关;大鼠灌胃与静注 50 mg/kg 梓醇后,AUC_0→∞分别为 (70±23) 、(104±11) μg·h·mL^-1,该剂量下梓醇的绝对生物利用度为 66.7%。结论: 梓醇的吸收和消除呈一级动力学特征,在大鼠体内的绝对生物利用度较高。     

脉络宁注射液酚酸类成分在大鼠体内的药代动力学研究

目的:研究脉络宁注射液中酚酸类成分在大鼠体内药代动力学规律。方法:大鼠尾静脉注射给予脉络宁注射液10mL/kg,给药前及给药后不同时间采集血样或尿样,LC-MS法测定酚酸类成分浓度,血药浓度-时间数据和尿药排泄量-时间数据用DAS软件进行动力学分析。结果:绿原酸(CGA)、1,5-二咖啡酰奎宁酸(1,5-DCQA)、3,4-二咖啡酰奎宁酸(3,4-DCQA)、3,5-二咖啡酰奎宁酸(3,5-DCQA)和咖啡酸(CA)血药浓度迅速下降达峰,消除t_1/2分别为0.649、0.334、0.479、0.486、0.330h,AUC_0-∞分别是(22.522±2.716)(CGA)、(0.353±0.062)(1,5-DCQA)、(3.620±1.246)(3,4-DCQA)、(5.287±1.627)(3,5-DCQA)和(2.257±0.360)(CA)mg·L^-1·h。CGA、1,5-DCQA、3,4-DCQA、3,5-DCQA和CA在尿中0～24h累积排泄率分别为(122.22±26.49)%、(3.30±1.26)%、(0.24±0.11)%、(1.93±0.77)%和(18.61±4.99)%,尿排泄t_1/2在1～4h。结论:脉络宁注射液中酚酸类成分在体内迅速被排泄出体外,CGA、1,5-DCQA、3,4-DCQA、3,5-DCQA和CA均可从尿排泄,但其中1,5-DCQA、3,4-DCQA、3,5-DCQA和CA尿药排泄量较少,存在其他代谢途径。     

长期口服复方左旋炔诺孕酮长效避孕片的临床药代动力学及体内蓄积

目的 比较中国妇女单剂及连续口服复方左旋炔诺孕酮长效避孕片后体内左旋炔诺酮(LNG)的药代动力学变化,为长期应用该长效避孕片的安全性提供依据。方法 9例健康育龄妇女于月经第5天口服复方左旋炔诺孕酮长效片(左旋炔诺孕酮6mg+炔雌醚3mg),每月1片,连续服用1年。于第1和第12次给药前及给药后不同时间取血,放射免疫法测定血清LNG浓度,并采用自身对照比较单剂和长期给药后LNG的药代动力学特征。结果 首次单剂给药后LNG药-时曲线呈二室开放模型,分布半衰期(αT_1/2)为2.86±1.60小时,消除半衰期(βT_1/2)为1.52±0.35天。血清LNG于2.56±1.13小时达峰浓度;血药峰值水平(C_max)存在明显的个体差异,平均为141.36±70.20nmol/L。服用第12片后LNG平均C_max为314.83±128.55nmol/L,显示连续给药后血LNG峰浓度显著升高。第1和第12次用药后AUC_0~∞分别为182.42±135.85nmol/L·d^-1和601.60±320.99nmol/L·d^-1,两者亦有显著的统计学差异。第12次服药后T_max为2.11±0.78小时,与单次给药相比无显著变化。第12次服药后LNG平均βT_1/2为1.67±0.48天,与单剂给药相比亦无统计学差异,表明多次给药后药物的代谢速率并未发生明显改变,且21天体内LNG血浓度已降至0.058±0.069nmol/L(<100pg/ml)。结论 长期应用该复方口服避孕片并不引起受试者体内LNG的明显蓄积。     

前药的药代动力学研究进展

前药是自身无活性,在体内经生物转化后释放出有药效活性的代谢物或原药的化合物。前药设计已成为改善药物的一些不良性质如水溶性低、生物利用度差、半衰期太短及缺乏理想的靶向性等的一种重要手段。然而如何从药物代谢动力学角度评价前药尚缺乏统一的标准。本文对近年来前药的药代动力学研究状况进行了概括总结,并提出如何从吸收、分布、代谢和排泄角度对前药的药代动力学性质进行全面评价。     

冰片在药代动力学方面的研究进展

近些年来,对于冰片的自身性质及其对其他药物的体内行为的影响相关研究比较多。因此,有必要对近年来冰片的研究做系统地归纳。本文综述了冰片自身及其促进其它药物吸收、分布、代谢及排泄等药代动力学方面的进展。结果显示,冰片能改变血脑屏障、眼角膜、皮肤及其他黏膜的结构,促进其他药物透过这些结构到达作用部位。但对冰片体内代谢的研究尚显不足,在冰片是原型成分排出还是以转化为樟脑排出问题上存在分歧。较为严重的问题是,很多研究忽略了冰片的成分因品种而异的特点,使各种研究成果之间无法互相参考,甚至出现矛盾。这些问题均亟待解决。     

单硝酸异山梨酯对尼索地平在大鼠体内药代动力学的影响

目的: 考察单硝酸异山梨酯对尼索地平在大鼠体内药代动力学的影响。方法: 12只健康雄性SD大鼠随机分成2组(分别为单独和联合给药组),用LC-MS/MS法测定血浆中尼索地平的浓度。结果: 大鼠单独给予尼索地平和联合给予单硝酸异山梨酯后,尼索地平主要药动学参数如下:C_max分别为(8.67±3.97) μg/L 和(9.21±5.02) μg/L,AUC_0t分别为(19.6±9.9) μg·h·L^-1和(25.7±13.7) μg·h·L^-1,t_1/2分别为(2.26±0.66) h 和(3.17±1.41) h,AUC_0∞分别为(23.7±9.7) μg·h·L^-1和(32.4±12.3) μg·h·L^-1。统计学分析显示,单独用药与联合用药组药动学参数无统计学差异(P＞0.05)。结论: 单硝酸异山梨酯不影响尼索地平在大鼠体内药动学过程,为临床安全有效地联用单硝酸异山梨酯和尼索地平提供了实验依据。     

临床常用普伐他汀钠片大鼠体内药代动力学比较研究

目的: 研究大鼠灌胃不同企业普伐他汀钠片后体内药代动力学的一致性。方法: 固体灌胃给予SD雄性大鼠普伐他汀钠 15 mg/kg,采用液质联用法测定不同时间的血药浓度,绘制药时曲线,并用 DAS 3.0.7 数据处理系统进行主要药代动力学参数的计算和比较。结果: 三个原料药生产企业的测定结果显示,3号晶F型普伐他汀钠原料药较1、2号晶A型有着更好的药物吸收和相对生物利用度,为优势药物晶型;随机抽取的临床常用7种普伐他汀钠片在大鼠体内药代动力学参数结果呈现显著性差异,Tmax,Cmax,AUC,t1/2的最大差异分别可以达到 5.3,3.4,2.4 和 1.4 倍之多。结论: 不同企业的普伐他汀钠片在大鼠体内的药代动力学过程存在显著性差异,这可能与普伐他汀钠多晶型状态以及药物生产工艺、辅料成分及含量等制剂过程有关。     

克拉霉素对兔体内稳态时氨茶碱药代动力学的影响

目的: 观察 6 只新西兰白兔灌服克拉霉素前后对稳态时氨茶碱血药浓度及药代动力学参数的影响。方法: 采用荧光偏振免疫分析法测定氨茶碱血药浓度。 实验分为两期:Ⅰ期 d 1 ~ 4 为单独灌服氨茶碱至稳态; Ⅱ期为 d 5~ 10, 合用克拉霉素与氨茶碱。每次给药剂量氨茶碱为 30 mg·kg^-1, 克拉霉素为 50 mg·kg^-1。对两组药物动力学参数进行统计分析。 结果: 两组各药动学参数比较均无显著性差异。结论: 氨茶碱与克拉霉素合并应用不需要调整氨茶碱的用量。