基于量子化学方法发现新型酪氨酸激酶抑制剂

采用量子化学中的密度泛函理论方法,在B3LYP/6-31++G水平下,系统计算了11种亚苄丙二腈类衍生物的量子化学参数,并通过回归分析方法,构建了二维定量构效模型,分析了影响活性抑制的主要因素,并建立了亚苄丙二腈衍生物与抑制酪氨酸激酶活性之间的定量构效关系方程,研究结果表明:该类化合物分子的分子总能量ET与疏水性参数log P对抑制活性的影响最大,且疏水性能越强,分子的活性抑制能力越高。在此基础上,使用留一法交叉验证了模型的预测能力,结果表明,模型的回归系数和留一法交叉验证系数分别为0.796和0.7291,表明模型具有较好的预测能力,可以用于预测此类化合物的活性。基于结构相似性,设计了4种新型的亚苄丙二腈类衍生物分子,在相同水平下计算其量子化学参数,并预测其活性,结果表明这些新型新型酪氨酸激酶抑制剂均具有较好的活性,研究结果为进一步设计性能更好的酪氨酸激酶抑制剂提供了理论参考。     

1,1-二苯基乙烯衍生物抗雌激素活性与结构相关性研究

应用半经验量子化学AMl法得到了19种1，1-二苯基乙烯衍生物的优势构象，利用量子化学算法和分子图形学技术获得电子结构、几何结构和拓扑结构参数，并将这些参数与1，1-二苯基乙烯衍生物的抗雌激素活性相关联。结果表明：1，1-二苯基乙烯衍生物的抗雌激素活性与扩展的引力指数、17号氢原子的净电荷及24号氧原子和17号氢原子之间库仑力的相关性较好，成功地建立了19种1，1-二苯基乙烯衍生物的构效关系式。     

4-X-N-Y-6-氮杂雄-17-羰基-Z-4-烯-3-酮衍生物对3BHSD的抑制活性与结构关系的研究

应用分子力学方法MM,和半经验量子化学AM1法,获得22种4-X-N-Y-6-氮杂雄-17-羰基-Z-4-烯-3-酮衍生物的优势构象,再利用量子化学算法和分子图形学技术,获得电子结构参数和几何结构参数,采用多元线性回归分析和人工神经网络误差反传算法(BP),将这些参数和衍生物对3β-羟类固醇脱氢酶(3BHSD)的抑制活性相关联。结果表明,衍生物对3BHSD的抑制活性大小和分子最高占用轨道能(E_(HOMO))、16号碳原子的净电荷(Q)及5号碳原子和6号氮原子间键长的相关性较好,成功地建立了22种衍生物的构效关系式。HOMO轨道组成分析表明,A环上的4号、5号碳原子和羰基氧原子(O_(1(?)))及B环上的6号氮原子和7号碳原子可能是与受体作用时的活性位点。     

大黄素衍生物抗肿瘤活性的神经网络模型

目的:建立大黄素衍生物抗肿瘤活性的神经网络模型。方法:采用量子化学的AM1算法,计算了12个大黄素衍生物分子的结构参数,并用逐步回归分析,筛选结构参数。结果:利用筛选后的结构参数,建立大黄素衍生物抗肿瘤活性的神经网络模型。结论:抽一法交叉预报结果表明,本文建立的大黄素衍生物抗肿瘤活性的神经网络模型,预报结果可靠,具有一定的应用价值。     

4-X-N-Y-6-氮杂雄-4-烯-3-酮衍生物对3BHSD的抑制活性与结构关系研究

应用分子力学方法MM 和半经验量子化学AM1法得到了17种4-X-N-Y-6-氮杂雄-4-烯-3-酮衍生物的优势构象，再利用量子化学算法和分子图形学技术获得电子结构参数和几何结构参数，采用多元线性回归分析和人工神经网络误差反传算法(BP)，将这些参数和4-X-N-Y-6-氮杂雄-4-烯-3-酮衍生物对3β-羟类固醇脱氢酶(3BHSD)的抑制活性相关联。结果表明，4-X-N-Y-6-氮杂雄-4-烯-3-酮衍生物对3BHSD的抑制活性大小和分子范德华体积(V)、分子最高占用轨道能(EHOMO)及9号碳原子的净电荷(Q)的相关性较好，成功地建立了17种4-X-N-Y-6-氮杂雄-4-烯-3-酮衍生物的构效关系式。HOMO轨道组成分析表明，A环上的4号、5号碳原子和羰基氧原子(O18)及B环上的7号、8号碳原子和6号氮原子可能是与受体作用时的活性位点。     

苯甲酸衍生物对酪氨酸酶活力抑制的定量构效关系

利用Gaussian 03W程序,采用密度泛函理论(DFT)的B3LYP/6-3 1G**方法全优化计算,计算25种苯甲酸衍生物的量子化学参数.通过相关性分析,从8种量化参数中选4种影响化合物活性的独立参数,然后利用多元线性逐步回归法,研究4种参数对酪氨酸酶抑制活性(log1/IC50))的关系,建立QSAR方程,结果表明,该类化合物的分子以最高占据轨道能(EHOMO),分子中的最大负电荷(Q-max)以及疏水性参数(ClogP)对抑制剂活性(log(1/IC50))影响最大,其结果为进一步研究酪氨酸酶抑制剂的设计提供参考.     

17α取代雌二醇与雌激素受体结合活性的定量构效关系研究

应用分子力学法MM+和半经验量子化学AM1法几何全优化得到29个17α取代雌二醇衍生物的优势构象,再利用量子化学法和分子图形学技术获得相应优势构象的电子结构参数和几何结构参数,采用多元线性回归分析研究17α取代雌二醇衍生物与雌激素受体结合活性(relative binding affinities)的定量构效关系.结果表明17α取代雌二醇衍生物与雌激素受体结合活性和分子键合能(BE)、17号碳原子的净电荷(Q)及7号和8号碳原子间键长的相关性较好,成功地建立了29个17α取代雌二醇衍生物的构效关系式,所建回归方程的复相关系数R2及去一法交互检验相关系数Rcv2分别为0.890和0.712.     

卤代苯Ullmann反应活性的理论研究

Ullmann反应是有机合成中的一类重要反应,本文采用量子化学从头计算法在HF/6-31G~(**)基组水平上,对35种卤代苯分子分别作了全优化计算,将计算得到的前线分子轨道能量、C_1原子电荷及偶极矩等结构参数按大小顺序排列并与Ullmann反应的实验规律作比较,结果表明分子的最低空轨道能量和偶极矩是影响其Ullmann反应活性的两个主要因素,并且最低空轨道能量越低,分子偶极矩越大,反应活性越高。     

有机物对蝌蚪麻醉活性与结构参数的相关性

应用半经验量子化学AMl法得到了52种有机分子的优势构象，利用AMl法和分子图形学技术获得其电子结构参数、几何结构参数和拓扑指数，并将这些参数与有机物对蝌蚪的麻醉活性相关联。结果表明，有机物麻醉活性与分子连接性拓扑指数l↑X^v、分子最低空轨道能EL和分子偶极距DM之间存在良好的多元线性相关性，成功地建立有机物对蝌蚪麻醉活性的构效关系式，找出了影响有机物对蝌蚪的麻醉活性的主要结构因素。     

己烷雌酚衍生物定量构效关系的研究

应用分子力学方法MM 和半经验量子化学AM1法几何全优化得到20个己烷雌酚衍生物的优势构象,再利用量子化学算法和分子图形学技术获得电子结构参数和几何结构参数,采用多元逐步回归分析和人工神经网络误差反传算法(BP)研究衍生物与雌激素受体相对亲和力的QSAR.结果表明:分子最低空轨道能、7号碳原子和10号碳原子间键长有利于提高亲和力;而引入大体积取代基对化合物亲和力的提高不利,建立了20个己烷雌酚衍生物的构效关系式,所建方程的相关系数及去一法交互检验复相关系数分别为0.963和0.880.     

新型二芳基取代-1,2,4-三唑类化合物的抗炎构效关系和分子对接研究

目的:建立新型二芳基取代-1,2,4-三唑类化合物的定量构效关系,设计新型COX-2抑制剂.方法:采用PM3半经验量子化学法全优化18种二芳基取代-1,2,4-三唑类选择性环氧合酶(COX-2)抑制剂的结构,从数据中搜寻或计算它们的226种参数,利用逐步回归法,建立经典结构-活性关系(2D-QSAR);用Autodock对接软件研究二芳基取代-1,2,4-三唑类化合物与环氧合酶(COX-2)的对接,分析该类化合物与环氧合酶在复合物的立体结构以及分子对接自由能与抑制活性的关系.结果:建立合理二芳基取代-1,2,4-三唑类化合物COX-2抑制剂定量构效关系,表明活性二芳基取代-1,2,4-三唑类选择性环氧合酶(COX-2)抑制剂具有类似塞来昔布等三环类环氧合酶-2抑制剂的立体结构,并且对接自由能与抑制剂活性有较好的相关性.结论:所得的模型可以解释已有的构效关系,而且预测同类化合物能力较好,可指导设计新抑制剂.     

3-取代4-氧-3H-咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-羧酸衍生物抗肿瘤活性的定量构效关系研究

目的:研究3-取代4-氧-3H-咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-羧酸衍生物分子结构与抗肿瘤活性的关系.方法:采用量子化学和分子力学方法计算分子结构参数,利用Cram-Schmidt正交化法筛选参数,利用偏最小二乘法建立QsAR模型.结果:建立合理的3-取代-4.氧-3H-咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-羧酸衍生物抗肿瘤活性模型.结论:3-取代-4-氧-3H-咪唑并[5,1-d][1,2,3,5]四嗪-8-羧酸衍生物抗肿瘤活性与分子油水分配系数LogP和8位取代基R1上的非氢原子净电荷Q1相关,研究结果可为同类抗肿瘤药物的分子设计提供参考.     

聚甘油脂肪酸酯QSPR的研究

采用量子化学MOPAC-AM1和单点能方法计算聚甘油脂肪酸酯的分子结构参数,然后用逐步线性回归方法建立聚甘油脂肪酸酯HLB值的定量结构性质(QSPR)模型,所得的预测模型中包含4个参数[单位质量分子所含氧原子数Xo、生成热fHm、电子能Ee和水合能Eh,预测值及外部检验的复相关系数(R2)和标准偏差(SD)分别为0.9553、0.73722和0.9678、6.34426。结果表明,量子化学方法计算简单,对聚甘油脂肪酸酯结构的表征能力较强,所建定量结构性质模型具有能较好的预测能力和较强的稳健性,并在一定程度上阐明了聚甘油脂肪酸酯HLB值与其分子结构之间的关系。     

基于AM1量子化学方法的醇胺类缓蚀剂在模拟混凝土孔溶液中对钢筋缓蚀作用研究

用电化学极化曲线的方法评价了几种醇胺化合物在混凝土模拟孔溶液中对钢筋的缓蚀效果,用Gaussian03程序中的AM1方法计算了这几种醇胺化合物的量子化学参数,并采用最小二乘法,分别将它们的前线分子轨道能级、氮氧原子上的净电荷、分子偶极距以及热力学参数与相对缓蚀效率进行拟合.用所拟合的方程预测了这些醇胺的缓蚀效率,预测结果与实验结果基本相符.     

细胞色素P450 1A2抑制剂的定量构效关系研究

利用HyperChem软件包中的PM3半经验量子化学计算方法,将50个细胞色素氧化酶P450(CPY1A2)抑制剂,作几何结构优化和计算,选取一些可能会影响及pIC_(50)值的22个物理化学和电子结构参数,作为描述分子的变量进行QSAR研究,利用偏最小二乘(PLS),穷举回归(QLS)及人工神经网络方法(CGANN),以建立物理化学和电子结构等参数与其抑制活性之间的QSAR模型。结果表明:该类化合物的折射率较大、生成热较小,且log P取值在2．1～2．9之间时,具有较高的抑制细胞色素P450 CYP1A2的活性。     

薏苡仁酯的波谱表征及量子化学研究

从薏苡仁中提取和分离出薏苡仁酯,用IR、~1H-NMR、~(13)C-NMR和MS谱进行了结构表征,采用量子化学从头算和密度泛函方法,对分子的结构进行了探讨,对分子中可能存在的活性部位进行了电性效应的计算,为研究薏苡仁酯的药物活性提供了有用的信息。     

灿烂甲酚兰衍生物的结构—式电位关系及式电位预测

以半经验分子轨道方法计算灿烂甲酚兰衍生物的分子结构参数,以主因子分析和多元线性回归等方法研究了吲酚衍生物的式电位与其分子结构间的关系,在所选择的19个分子结构参数中,与氨基相连的苯环上C4上的净电荷,e(C4）;分子的电离势,Ip;联苯胺中C1－N键的交换能,Eex(C1-N)和双中心共振能,Er(2);与其式电位有较好的相关性。回归方程为：E^0‘＝20.2165 2.406e(C4)-1.78865Ip 0.1809Eex(C1-N) 0.00809Er (2)(RC=0.9988,SD=0.007),预测2－氟－,2－氯－和2－溴取代灿烂甲酚兰的式电位分别为：0.603V,0.845V和0.847V。     

甲酰基硫脲类嘧啶衍生物结构与活性的理论研究

硫脲类化合物是一类具有广泛抗菌和杀菌活性的物质。为了揭示此类化合物结构与活性之间的关系,为新型杀菌剂的制备和筛选提供理论依据,本文运用Gaussian03程序,在6—311G基组水平上用DFT—B3LYP方法对6种甲酰基硫脲嘧啶衍生物进行研究,对6种化合物的几何构型进行了优化,得到了键长、键角、二面角、原子净电荷等优化几何参数以及分子轨道能量参数。根据优化结果分析了6种化合物的结构特点以及结构和活性之间的关系。计算了6种化合物的红外光谱性质,并且将红外光谱的计算数据和实验数据做了比较。对化合物进行结构分析和红外光谱分析的结果表明：（1）嘧啶环与C（1）-N（7）键形成的共轭基团以及N（9）上的负电荷越多,化合物的活性越高;（2）计算结果与实验结果相吻合,很好地反映了甲酰基硫脲类嘧啶衍生物化合物结构-活性关系。证明DFT-B3LYP／6—311G是一种很好的研究此类化合物结构-活性关系的量子化学方法;（3）本研究为新型酰基硫脲类杀菌剂的开发研究提供了理论依据和研究方法。     

分子连接指数法预测硝基苯类化合物的毒性研究

建立可以预测硝基苯类化合物毒性的模型,本文采用分子连接指数法(MCI)计算了57个硝基苯类化合物的各种定量化学参数,并研究了这些量化参数对大鼠口服急性毒性(半数致死量,LD50)的影响.采用多元线性回归选取相关变量,建立大鼠口服急性毒性的预测模型.最终模型为:LogLD50=7.68076*A-11.36188*B-1.601*CCI(n=39,R2=0.9651,F=331.91);其中A是零阶MCI,B是一阶MCI,CCI是核-核间相互作用.经验证该模型具有良好的预测能力.