三乙烯二胺催化合成α-羟基膦酸二乙酯

本文报道了以亚磷酸二乙酯为原料,分别和6种芳香醛在三乙烯二胺(DABCO)的作用下发生Pudovik反应,合成6种芳基取代的α-羟基膦酸二乙酯的工艺。产物结构经¹H NMR和MS表征。并以2-溴-5-氟苯甲醛(2a)与亚磷酸二乙酯合成(2-溴-5-氟苯基)(羟甲基)膦酸二乙酯(1a)的反应为模型,考察影响产物收率的主要因素,确定最佳反应条件为：物料比为n₍(亚磷酸二乙酯))∶n₍(2-溴-5-氟苯甲醛))=1.2∶1;反应溶剂为四氢呋喃;室温反应2h。     

对氟苯甲醛的合成研究

以对氟甲苯为原料,制备对氟苯甲醛。对氟甲苯在催化剂作用下经氯化、水解、精馏制备对氟苯甲醛。分析氯化反应、水解反应对对氟苯甲醛收率的影响。结果表明：(1)氯化反应时,通氯时间为3h,氯化反应温度为115℃时,对氟二氯苄含量较高;(2)水解反应时,水解温度控制在110～120℃,物质的量n₍(对氟甲苯))∶n₍(乌洛托品))∶n₍(醋酸))=1∶1.6∶2.5时,得到产物的最高收率达到96%,对氟苯甲醛含量可达99%以上。该方法具有原料易得、反应条件简单、工艺稳定、反应总收率高的特点,并在工业生产中得到运用。     

7-溴-9,10-二甲基-9,10-二氢-9,10-环氧蒽-2-甲酸甲酯的合成

本文报道7-溴-9,10-二甲基-9,10-二氢-9,10-环氧蒽-2-甲酸甲酯(1)的合成。首先，1,2,4-三溴苯(2)与2,5-二甲基呋喃(3)发生Diels-Alder反应得到6-溴-1,4-二甲基-1,4-二氢-1,4-环氧萘(4)，然后中间体4与3,6-二(吡啶-2-基)-1,2,4,5-四嗪(5)发生逆Diels-Alder反应得到5-溴-1,3-二甲基异苯并呋喃(6)，最后，中间体6与[5-(甲氧羰基)-2-(三甲基硅)苯基](苯基)碘鎓三氟甲烷磺酸盐(7)原位发生Diels-Alder反应得到目标化合物1，中间体4及产物1结构通过¹H NMR、MS进行表征。考察了合成6-溴-1,4-二甲基-1,4-二氢-1,4-环氧萘(4)的反应条件，发现当物料摩尔比为n₍(3))∶n₍(2))=5∶1、正丁基锂用量为n₍(n-Bu Li))∶n₍(2))=1.2∶1、反应40min时，中间体4的收率最高达到75.1%。     

3-环戊烯-1,1-二甲酸二乙酯的合成研究

以廉价易得的丙二酸二乙酯和顺式1,4-二氯-2-丁烯为原料,在Na H作用下,通过亲核取代反应合成得到目标化合物3-环戊烯-1,1-二甲酸二乙酯,其结构经~1H NMR和ESI-MS确证。并对影响产物收率的因素进行了考察,确定了最佳反应条件为:物料比n_((丙二酸二乙酯)):n_((顺式1,4-二氯-2-丁烯))=1.0:1.0;Na H用量为n_((NaH)):n_((丙二酸二乙酯))=3.0:1.0;溶剂为四氢呋喃;反应温度25℃;反应时间6h。在最佳反应条件下,目标产物收率为81.4%。     

1-苄基-6-溴吲哚-3-甲醛的合成

以6-溴吲哚(2)为原料,通过Vilsmeier-Haack反应、 N-苄基保护,两步反应合成得到1-苄基-6-溴吲哚-3-甲醛(1)。对反应工艺进行了优化,确定合成6-溴-1H-吲哚-3-甲醛(3)的反应温度为25℃,反应时间为5 h;合成1的优化反应条件为:n(3)∶n(BnBr)=1.0∶1.3, n(3)∶n(KOH)=1.0∶1.5,反应温度25℃,反应时间3 h。在优化条件下,两步反应总收率86.5%。产物结构经1H NMR和ESI-MS确证。     

1-(1-乙氧羰基-2-氧代环戊基)肼-1,2-二甲酸二异丙酯的合成

以2-氧代环戊烷甲酸甲酯和偶氮二甲酸二异丙酯为原料通过Michael加成反应合成得到目标化合物1-(1-乙氧羰基-2-氧代环戊基)肼-1,2-二甲酸二异丙酯,其结构经1H NMR和ESI-MS确证。并对影响产物收率的因素进行了考察,确定了最佳反应条件:物料比n_((DIAD))∶n_((2-氧代环戊烷甲酸甲酯))=1.1∶1;TEA用量为n_((TEA))∶n_((2-氧代环戊烷甲酸甲酯))=0.05∶1;溶剂为二氯甲烷;反应温度0℃;反应时间40min。在最佳反应条件下,目标产物收率为98.0%。     

1-芳基-2-吡咯烷酮化合物的硝化反应研究

以1-[4-(乙氧羰基)苯基]-5,5-二甲酸二乙酯-2-吡咯烷酮(2)为原料,经硝化得1-[4-(乙氧羰基)-2-硝基苯基]-5,5-二甲酸二乙酯-2-吡咯烷酮(1),并对硝化条件进行优化,优化的反应条件为:以8 m L乙酸酐为溶剂,投料比为n(H2SO4)∶n(KNO3)∶n(2)=6∶2∶1,反应时间为1.5 h,反应温度为0℃以下;优化条件下目标化合物的收率为78.7%。     

3,3-二甲基-1-丁烯的合成工艺研究

以叔丁醇为原料,优化了其与浓盐酸氯代合成叔丁基氯的反应,采用CaCl₂ 氯化盐助催化体系使反应收率提高到95%,产品质量分数为99%;3,3-二甲基-1-丁烯合成的关键步骤是叔丁基氯与乙烯反应制备3,3-二甲基-1-氯丁烷,探讨了催化剂用量、反应温度对反应收率的影响.反应以无水三氯化铝为催化剂,用量为n(AlCl₃):n[(CH₃)₃CCl]=0.018:1,反应温度为-17~-20 ℃时,产物3,3-二甲基-1-氯丁烷的收率可达80%;最后由3,3-二甲基-1-氯丁烷脱氯化氢制备3,3-二甲基-1-丁烯.考察了不同溶剂对反应收率的影响,以聚乙二醇-400为溶剂,无需加入相转移催化剂,收率可达88.5%,3,3-二甲基-1-丁烯的质量分数为可达95%以上.     

1,5-双(1-甲基-2-氧代-3-苄氧基-1,2-二氢吡啶-4-甲酰氨基)-3-氧杂戊烷的合成

以2-吡咯烷酮与草酸二乙酯为起始原料,经开环/扩环、还原、甲基化、脱甲基、苄基化、酯键水解与缩合等反应,合成了新型螯合剂衍生物1,5-双(1-甲基-2-氧代-3-苄氧基-1,2-二氢吡啶-4-甲酰氨基)-3-氧杂戊烷,优化了第一步开环/扩环反应工艺。n(2-吡咯烷酮)∶n(草酸二乙酯)∶n(CH_3CH_2OK)=1∶1.1∶1.2为最佳投料比,最终总收率为8.6%,其结构经~1H NMR、~(13)C NMR和MS确证。     

1,4-丁二醇选择性催化脱水制备3-丁烯-1-醇的工艺技术

探讨了1,4-丁二醇选择性催化脱水制备3-丁烯-1-醇的工艺技术。探讨了焙烧温度、金属氧化物掺杂，以及气液比、反应温度对反应工艺的影响，并分析了催化剂的性能表征。结果显示：在CaO-ZrO₂类催化剂中掺杂SnO₂和Bi₂O₃,可提升1,4-丁二醇转化率及3-丁烯-1-醇收率；反应温度与焙烧温度相同时，CaO-ZrO₂-SnO₂催化剂的催化性能更好；在380℃的反应温度下，CaO-ZrO₂-SnO₂作催化剂，1,4-丁二醇转化率及3-丁烯-1-醇收率达到最佳。研究结果对利用1,4-丁二醇选择性脱水制备3-丁烯-1-醇的工艺开发具有参考价值。     

他达那非关键中间体(1R,3R)-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酸甲酯盐酸盐的合成

以D-色氨酸为原料,通过甲酯化和Pictet-spengler 2步反应,合成了他达那非关键中间体(1R,3R)-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酸甲酯盐酸盐,2步反应总收率为87.4%。其结构经核磁共振氢谱(1H NMR)和质谱(ESI-MS)确证。考察了溶剂、物料比、温度和反应时间4个因素对Pictet-spengle反应的影响。结果表明,在反应溶剂为异丙醇、物料比n(胡椒醛)∶n(D-色氨酸甲酯盐酸盐)=1.3∶1.0、 90℃反应13 h的优化条件下,目标产物的收率达92.5%。     

(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧基亚胺基乙酸合成工艺改进

以氰基乙酰胺为原料,经过肟化、乙基化、氨解、溴代、环合、碱性水解六步反应制得(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧基亚胺基乙酸(ATDE),总收率37.8%。通过MS和¹H NMR对目标产物及各步反应中间体的结构进行了表征。改进了2-氰基-2-乙氧亚胺基乙酰胺的合成工艺,确定了最优工艺条件:n(氰基乙酰胺)∶n(亚硝酸钠)∶n(酸)∶n(硫酸二乙酯)=1∶1.5∶2∶1.2,采用盐酸,反应温度48℃,反应时间3 h,收率提高至89.1%。对于水解过程,最优工艺条件为:采用氢氧化钾,反应温度55℃,反应时间7 h。     

羟基改性聚对亚苯基苯并二唑单体3,3′-二氨基-4,4′-二羟基联苯盐酸盐的合成

为改进聚对亚苯基苯并二唑（PBO）纤维复合黏结性能差等缺点,在苯环上引入极性基团羟基进行化学分子结构改性,3,3′-二氨基-4,4′-二羟基联苯盐酸盐（DADHBP·2HCl）是羟基改性PBO的关键单体。以4,4′-二羟基联苯（DHBP）为原料经硝化、还原反应合成得到中间体3,3′-二硝基-4,4′-二羟基联苯（DNDHBP）和羟基改性PBO的单体DADHBP·2HCl,并对其反应条件进行了优化。结果表明：对于硝化反应,以甲苯、冰乙酸的混合液为反应溶剂,n(DHBP)∶n(HNO₃)=1∶2,反应温度5℃,反应时间2.5h,收率81.39％,高效液相色谱（HPLC）纯度(质量分数)92.43％;还原反应,n(DNDHBP)∶n(FeSO₄·7H₂O)=1∶9,乙醇为溶剂,七水合硫酸亚铁为助剂,n(DNDHBP)∶n(N₂H₄·H₂O)=1∶5.5,反应温度78℃,反应时间9h,热过滤,滤饼盐酸精制后得到DADHBP·2HCl,收率67.16%,HPLC纯度（质量分数）98.20%。中间体和产物结构经红外光谱、核磁氢谱和电喷雾质谱表征确认。     

5-羟基苯并呋喃-6-甲酸的合成研究

以2,5-二羟基苯甲酸为原料,经酯化、取代、多聚磷酸催化傅克烷基化、酯水解4步反应制备目标化合物,4步反应总收率52. 5%。其结构及中间体经1HNMR、13CNMR和ESI-MS确证。并分别对每一步影响产物收率的因素进行了研究。确定酯化条件:无水乙醇为溶剂,n(SOCl2)∶n(2,5-二羟基苯甲酸)=1. 5∶1,回流条件下反应3 h,收率为93%。取代反应条件:K2CO3为碱,n(2-溴-1,1-二甲氧基乙烷)∶n(2,5-二羟基苯甲酸乙酯)=1. 3∶1,反应在丙酮溶剂中回流12 h,5-(2,2-二甲氧基乙氧基)-2-羟基苯甲酸乙酯最高收率为78%。傅克烷基化反应条件:甲苯为溶剂,n(PPA)∶n(5-(2,2-二甲氧基乙氧基)-2-羟基苯甲酸乙酯)=0. 5∶1,反应在80℃下进行2 h,收率为77%。水解条件:甲醇/水混合溶剂,n(Na OH)∶n(5-羟基苯丙呋喃-6-甲酸乙酯)=3∶1,50℃时反应4 h,收率为94%。     

β-取代硝基乙烯的合成研究

在NH₄Ac的作用下，硝基甲烷分别和各种不同的醛（包括芳香醛、脂肪醛）在HAc溶液中发生Henry反应并消除得到一系列β-取代硝基乙烯化合物（1a～1r），产物结构经¹H NMR表征。并以硝基甲烷与4-氟苯甲醛的反应为模型，考察了物料比、反应温度及反应时间对反应的影响，确定最佳反应条件为：物料比n_硝基甲烷∶n_{4-氟苯甲醛}=3∶1；反应温度120℃；反应时间2h，在该条件下，（E）-1-氟-4-（2-硝基乙烯）苯（1a）产率达到87.1%。然后，对于β-取代硝基乙烯在Michael加成反应中的应用进行研究发现，在有机碱三乙胺的作用下，1a与乙酰丙酮在室温下发生Michael加成反应得到3-[1-（4-氟苯基）-2-硝基乙基]戊-2,4-二酮（6），产率达到77.4%。     

3-氨基-2-吡咯甲酸乙酯盐酸盐的合成工艺改进

改进了3-氨基-2-吡咯甲酸乙酯盐酸盐的合成工艺,经过4步反应合成了目标化合物,包括在氢化钠催化下甲酸乙酯和乙腈缩合后再与氨基丙二酸二乙酯缩合,然后经乙醇钠关环及与氯化氢成盐得到;应用氢核磁共振及元素分析对样品结构进行了表征;对各步反应的条件进行改进,结果表明：原料的最优比例是n (HCOOC2H5) ∶n (CH3CN)∶n (NaH)∶n [NH2CH(COOC2H5)2HCl]＝1∶1.2∶1.3∶0.5,反应温度为20℃,反应时间分别为24 h和48 h;在工艺改进的情况下,反应收率得到较大提高,生产成本降低,适合工业化生产。     

2-甲基-1,4-萘醌的绿色合成工艺研究

以2-甲基萘(2-MN)为原料,冰醋酸为溶剂,(NH4)2S2O8为引发剂,经30%H₂O₂氧化制得粗品2-甲基-1,4-萘醌(2-MNQ),通过IR、NMR、MS对其结构进行表征,并采用HPLC(面积归一化法)测定粗品2-MNQ的纯度及其所含杂质的种类和含量。考察了反应温度、反应时间、溶剂与氧化剂用量对粗品2-MNQ收率、纯度、转化率的影响,并得到最佳工艺条件:反应温度为85℃、反应时间为3 h、n(CH₃COOH)∶n (H₂O₂)∶n(2-MN)=50∶11∶1。在最佳工艺条件下,粗品收率为61. 1%,转化率为99. 7%,纯度为87. 7%。经HPLC法测得粗品2-MNQ中的杂质主要为邻苯二甲酸酐和6-甲基-1,4-萘醌(6-MNQ),粗品依次经NaH CO₃水溶液和NaH SO₃水溶液处理,最终获得2-MNQ纯品(纯度97. 7%),总收率为56. 2%。     

N-炔丙基-1-氨基茚满盐酸盐的合成工艺优化

1-茚酮(2)与甲酸铵和10%Pd/C反应得到1-氨基茚满(3),然后3在对甲苯磺酸炔丙酯和盐酸作用下得到目标产物N-炔丙基-1-氨基茚满盐酸盐(1)。采用星点设计-响应面法对3的合成工艺进行了优化,使总收率达67. 2%(以2计)。产物经1H-NMR、MS进行结构确证。优化后的工艺操作简便,收率较高,试剂廉价易得,具有工业化应用前景。     

1-(5-氟戊基)-1H-吲哚-3-羧酸的公斤级合成工艺研究

对1-(5-氟戊基)-1H-吲哚-3-羧酸的合成工艺进行了优化,以价廉易得的吲哚为起始原料,经傅-克酰化、卤仿反应、 N-烷基化、水解4步反应制备了目标化合物1-(5-氟戊基)-1H-吲哚-3-羧酸,总收率43.6%,产物纯度99%,其结构经~1H NMR和~(13)C NMR表征确证。对吲哚N-烷基化的工艺进行了优化,采用温和易得的混合碱[n(LiOH·H_2O)∶n(KOH)=5∶1]一步引入5-氟戊基侧链,革除了NaH的使用,工艺过程操作简便,反应条件温和,溶剂低毒且可回收套用,大大提升了反应的安全性,适用于工业化生产同时为其他吲哚N-烷基化反应的工业化生产提供了新的思路。     

3-乙基-2-羟基-2-环戊烯-1-酮的合成研究

以正丁酸乙酯和草酸二乙酯为主要原料,合成了香料化合物3-乙基-2-羟基-2-环戊烯-1-酮。首先由正丁酸乙酯和草酸二乙酯经Claisen缩合生成2-乙基-3-羰基-丁二酸乙酯,其与丙烯酸乙酯发生Michael加成,随后Dieckmann酯缩合得到5-乙基-3,5-二乙酯基-2-羟基-2-环戊烯-1-酮,然后经水解脱羧获得3-乙基-2-羟基-2-环戊烯-1-酮。初步考察并优化了各步反应的工艺条件,产品总收率达44.46%。