AZD4547的合成新工艺

开发了一种新的汇聚式的AZD4547的合成路线,以3,5-二甲氧基苯甲醛为原料,经6步反应合成中间体5-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-3-胺,收率52.3%;以4-氟苯甲酸乙酯和(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪为原料,经两步反应合成了另一中间体4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪基-1-基)苯甲酸,收率62%;二者反应制备得到AZD4547,收率73%。得出结论:AZD4547经9步反应制得,总收率23.7%,纯度99.1%(HPLC)。目标产物及中间体结构经1H-NMR和LC-MS确证。     

波齐替尼合成工艺研究

本研究改进了表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂波齐替尼(Poziotinib,1)的合成工艺。以价廉易得的3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯(5)为起始原料,经氯化、取代、酯水解反应得到中间体4-(3,4-二氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(14);化合物14与4-(甲苯-4-磺酰氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯(11)经酯化、脱保护得中间体N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-(哌啶-4-氧基)喹唑啉-4-胺(10);化合物10再与丙烯酰氯经酰化反应得到目标产物EGFR酪氨酸激酶抑制剂Poziotinib(1)。终产物HPLC纯度为99.46%(面积归一化法),以3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯(5)计,总收率为43.2%。目标终产物及关键中间体的结构经HRMS和1H NMR确证。该方法与原研专利相比,缩短了合成路线,总收率较高,后处理简单,适合工业化生产,本研究可为Poziotinib(1)的生成及其衍生物的合成提供理论参考。     

利鲁唑合成工艺优化

以4-三氟甲氧基苯胺和硫氰酸铵为原料,经缩合反应得N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-硫脲(4),随后在二氧化锰催化下,经H_2SO_4/NaBr作用环合得到2-氨基-6-三氟甲氧基苯并噻唑(1,利鲁唑),总收率为85.3%,终产物纯度大于99%。中间体及终产物结构经~1H NMR、~(13)C NMR、HRMS确证。此外,通过单因素考察,获得了合成利鲁唑的最佳工艺条件。     

氯虫苯甲酰胺的合成

以顺丁烯二酸酐、2,3-二氯吡啶为起始原料经8步反应合成中间体3-溴-1-(3-氯吡啶-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸(9);以2-氨基-3-甲基苯甲酸为原料经1步反应合成中间体5-氯-2-氨基-3-甲基苯甲酸(10).中间体9与10反应生成氯虫苯甲酰胺.目标化合物经1H NMR确证.反应总收率36.3%(以2,3-二氯吡啶计),产品含量(HPLC)不小于95%.     

茚虫葳中间体N-氯甲酰基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸甲酯的合成

[目的]研究杀虫剂茚虫葳中间体N-氯甲酰基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸甲酯适合于工业化生产的合成方法。[方法]以4-(三氟甲氧基)苯胺为启始原料,采用无缚酸剂的均相甲酰化法合成(4-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸酯。再通过反应精馏的方法与甲醇钠/钾反应得到(4-(三氟甲氧基)苯基)氨基甲酸酯铵钠/钾盐,直接与三光气反应得到N-(氯甲酰基)-N-(4-三氟甲氧基)苯甲酸甲酯粗品,经过重结晶得到精品。[结果]以4-(三氟甲氧基)苯胺为原料经该法合成中间体N-氯甲酰基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸甲酯,中间体含量在98%以上,收率达96%以上(以4-三氟甲氧基苯胺计)。[结论]采用该合成方法生产茚虫葳中间体N-氯甲酰基-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸甲酯工艺简单,三废少,安全性更高,成本更低。     

2-氟-5-甲酰基苯甲酸的合成及工艺优化

2-氟-5-甲酰基苯甲酸是合成奥拉帕尼等的关键中间体。以2-氟-5-甲酰基苯腈为原料,经乙二醇保护醛基、氰基水解、脱保护三步得到目标化合物2-氟-5-甲酰基苯甲酸,并对各步反应条件进行了优化,三步反应平均收率77.8%。目标化合物2-氟-5-甲酰基苯甲酸经1 H NMR和MS表证。     

2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸的合成新方法

2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸是合成奥拉帕尼的关键中间体。以邻羧基苯甲醛为原料,与亚磷酸二甲酯反应得到磷叶立德,再与2-氟-5-甲酰基苯甲酸进行WittigHorner反应、环合反应得到目标化合物,并对各步反应条件进行了优化,三步反应总收率70.9%。目标化合物经(1 H NMR)和(MS)确证结构。     

2-(3’,5’-二甲氧基苯基)苯并咪唑的合成

以3,5-二羟基苯甲酸、硫酸二甲酯为原料合成3,5-二甲氧基苯甲酸中间体,在多聚磷酸催化下与邻苯二胺合成2-(3’,5’-二甲氧基苯基)苯并咪唑。主要就中间体和目标物的反应条件进行了探讨,产率可达53.70%。     

2-甲硫基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的合成

[目的]旨在优化合成2-甲硫基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯,并寻找一条适用于工业化生产的工艺路线。[方法]以对溴三氟甲苯为原料,首先进行硝化,然后经2步取代分别以氰基和甲硫基取代溴和硝基,得到2-甲硫基-4-三氟甲基苯腈,再水解,最后酯化得到目标中间体2-甲硫基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯。[结果]反应总收率为56.5%,2-甲硫基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯含量为98.2%(HPLC),所有中间体及产物经MS或1H NMR等进行表征。[结论]该路线条件温和、操作简便、收率较高,为工业化生产奠定了基础。     

杀菌剂氟嘧菌酯的合成

报道了杀菌剂氟嘧菌酯的合成工艺研究。以4-羟基香豆素为原料,依次经过硝化、碱水解、甲胺化、环合、醚化和碱重排环合反应得到(E)-(5,6-二氢-[1,4,2]-二嗪-3-基)-(2-羟基苯基)-甲酮-O-甲基肟(中间体F);以2-氟丙二酸二乙酯为原料,经与醋酸甲脒成环后进行氯化反应合成中间体4,6-二氯-5-氟嘧啶;中间体F先后与4,6-二氯-5-氟嘧啶和2-氯苯酚进行醚化反应得到目标产物氟嘧菌酯。以4-羟基香豆素计,合成总收率达17%,产品质量分数为96%(HPLC)。     

氟节胺杂质4-F-Flumetralin的合成

[目的]制备氟节胺杂质4-F-flumetralin.[方法]以3,5-二氟苯胺为原料经过4,6-二氟靛红中间体合成2-氨基-4,6-二氟苯甲酸,随后重氮化得到2-氯-4,6-二氟苯甲酸,再经过酯化、还原、氯代和胺化反应制得苄胺中间体,最后与2,6-二硝基-4-三氟甲基氯苯经芳香亲核取代反应得到终产物.[结果]经过8步...     

4-哌嗪基-6,7-二甲氧基喹唑啉的合成研究

以4,5-二甲氧基-2-氨基苯甲酸为起始原料,经环化、氯化和取代反应合成了4-哌嗪基-6,7-二甲氧基喹唑啉(3),其结构经1H NMR及MS(APCI)表征。分别对中间体1、2和产物3的合成方法进行了探索,结果表明,在优化合成路线下,目标化合物3的总收率为61%。     

利胆药---阿利苯多的合成

以2-羟基-3-甲氧基苯甲醛为原料,通过烯丙基化反应制得3-甲氧基-2-(2-丙烯氧基)苯甲醛,然后经亚氯酸钠和氨基磺酸氧化得到3-甲氧基-2-(2-丙烯氧基)苯甲酸,再经过酯化、克莱森重排、氨解反应制得目标产物——阿利苯多,总收率为71.9%。部分中间体和目标化合物的结构经1HNMR、MS进行了表征。     

阿伐那非中间体N-1的合成及其相关杂质研究

为加强对阿伐那非原料药的质量控制,研究了阿伐那非中间体N-1的合成及其工艺杂质A、B和C引入的原因,并合成了阿伐那非中间体N-1杂质A、B和C.以4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯((1))为起始原料,经过取代和氧化等反应得到阿伐那非中间体N-1,氧化物继续与3-氯-4-甲氧基苄胺(2)反应得到杂质B,氧化物在碱性条件下水解得到杂质C,4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯((1))与4-甲氧基苄胺经过取代和氧化等反应得到杂质A,目标化合物的结构经过NMR与MS确证,纯度达97.5％以上(HPLC),可作为阿伐那非中间体N-1质量控制的杂质对照品.     

苯甲酰胺类磷酸二酯酶(Ⅵ)型抑制剂合成工艺优化

以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂、K2CO3作为催化剂的,3,4-二羟基苯甲醛与氯二氟乙酸甲酯在70℃反应4小时,得到4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛,产率为64.06%;以二氯甲烷为溶剂,投料摩尔比(DABD∶Ph3P)=1∶1.2,0℃投料后,室温反应2小时,4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛和3-羟基四氢呋喃醚化合成4-(二氟甲氧基)-3(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲醛,产率为86.25%;4-(二氟甲氧基)-3(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲醛用高锰酸钾在丙酮和H2O中反应8小时氧化为4-(二氟甲氧基)-3-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲酸,并且收率为89.64%;用二氯亚砜将酸酰氯化后,不经分离在室温下与相应的胺在四氢呋喃中反应0.5小时生成4-(二氟甲氧基)-N-正丁基-3-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲酰胺类磷酸二酯酶(Ⅵ)的抑制剂。实验过程中通过HPLC,1H NMR等进行定性、定量分析和表征。     

天然抗氧化剂紫檀芪的合成

以3,5-二甲氧基苯甲酸为原料,经还原、氯代、Arbuzov重排反应,得到中间体3,5-二甲氧基苄基磷酸酯,与二氢吡喃(DHP)保护的对羟基苯甲醛经过Witting-Horner缩合反应及脱保护合成天然抗氧化剂紫檀芪,总收率70.7%。中间体和目标化合物的结构用IR、MS和1H NMR进行了表征。此合成工艺原料价廉易得、合成步骤少、产率高,具有较好的工业应用前景。     

天然抗氧化剂紫檀芪的合成

以3,5-二甲氧基苯甲酸为原料,经还原、氯代、Arbuzov重排反应,得到中间体3,5-二甲氧基苄基磷酸酯,与二氢吡喃(DHP)保护的对羟基苯甲醛经过Witting-Horner缩合反应及脱保护合成天然抗氧化剂紫檀芪,总收率70.7%。中间体和目标化合物的结构用IR、MS和1H NMR进行了表征。此合成工艺原料价廉易得、合成步骤少、产率高,具有较好的工业应用前景。     

4-氨基-5-乙磺酰基-2-甲氧基苯甲酸的合成

以对氨基水杨酸为起始原料,用硫酸二甲酯甲基化制得4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯;然后与溴素和硫氰酸钾反应制得4-氨基-2-甲氧基-5-氰硫基苯甲酸甲酯;再用溴乙烷在氢氧化钾催化下乙基化制得4-氨基-5-乙硫基-2-甲氧基苯甲酸;最后用双氧水氧化制得氨磺必利的中间体4-氨基-5-乙磺酰基-2-甲氧基苯甲酸,合成总收率为24.5%,目标物化学结构经IR、1HNMR、MS确证。     

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂Rucaparib的合成研究

Rucaparib是首个进入临床实验的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂。笔者以5-氟-2-甲基苯甲酸为起始原料经过12步反应得到Rucaparib。这是一条安全低毒、操作简易的全新合成路线,总收率达5.38%,其中间体及最终产物结构均经过MS和1H NMR确证。     

2-氟-3-甲氧基-4-氯苯硼酸的合成新路线

[目的]探索2-氟-3-甲氧基-4-氯苯硼酸中间体的新合成路线。[方法]以副产品1-氯-2,3-二氟-5-硝基苯为起始原料，经由取代、氢化还原、溴代、重氮化脱氨基、格氏硼酸化制得中间体2-氟-3-甲氧基-4-氯苯硼酸。[结果]目标化合物的结构经1H NMR确证，纯度为99%，收率为73.3%(以1-氯-2,3-二氟-5-硝基苯计)。[结论]确立了一种新的2-氟-3-甲氧基-4-氯苯硼酸中间体的合成方案，为大生产工艺提供了支撑。