兰索拉唑合成新工艺研究

报道了以兰索拉唑羟基物（2-羟甲基3-甲基-4（2,2,2-三氟乙氧基）-吡啶）为起始原料进行兰索拉唑合成的新工艺。新工艺中用PBr₃替代SOCl₂作为卤化剂,用H₂O₂—（NH₃）₂MoO₄体系替代间氯过氧苯甲酸作为氧化剂,卤化与缩合工艺合并成一步。试验结果表明,该新工艺操作简单,能有效降低生产成本,可满足工业化生产要求。     

兰索拉唑中间体的研究进展

介绍了抗胃溃疡新药兰索拉唑的重要中间体2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的各种合成方法,并评价了其优缺点,明确指出了一种最佳的合成方法。     

兰索拉唑的合成工艺改进

以1-氯-2-丁酮、3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙烯醛及氨水为原料、过一硫酸氢钾(Oxone)作氧化剂、十二烷基硫酸钠(SDS)作相转移催化剂,经缩合、取代、氧化3步反应合成兰索拉唑收率16.3%。分别考察反应时间、反应体系和氧化剂等因素对收率的影响。通过1H NMR与MS确证了兰索拉唑的结构。该工艺流程短,适于工业化生产。     

右兰索拉唑的合成研究

以2-巯基苯并咪唑与2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐为原料,经缩合得到2-{[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲硫基}苯并咪唑,再经钒-酒石酸酯催化的过氧化氢异丙苯不对称氧化制得手性质子泵抑制剂右兰索拉唑,总收率为35%。该合成方法条件温和、操作简便、收率较高,易于工业化应用。     

兰索拉唑合成工艺改进

目的:改进兰索拉唑的合成工艺。方法:以氢氧化钠为缩合剂,甲醇为溶剂,2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2,-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐与2-巯基苯并咪唑缩合,高收率(99.5%)地获得硫醚化合物(3);以过氧化氢-多钼氧酸盐体系氧化化合物(3)制得兰索拉唑,总收率稳定在90%以上。结果与结论:目标产物经质谱和核磁共振确认结构。改进后的工艺提高了收率,降低了成本,更适合工业化生产。     

兰索拉唑设备清洁的分析方法

在原料药中生产过程中,设备的清洁程序一般要进行验证。本文作者结合原料药兰索拉唑的特性,采用紫外可见分光光度计建立线性方程,对设备淋洗液中的残留物进行测定。此方法在0.24 mg/L～24 mg/L之间线性关系良好,回收率在85～100%之间,可以很好地测定兰索拉唑磨粉机上的残留物。     

兰索拉唑口崩片国内上市

日前，武田公司出品的兰索拉唑口崩片（普托平）在北京、天津、上海、南京和杭州等地上市。该药是全球首个口腔快速崩解的质子泵抑制剂。该口崩片会在30秒内崩解为无数包有肠溶衣的微粒，这些微粒的直径只有大约300微米，     

康裕制药兰索拉唑获批生产

日前，浙江普洛康裕制药有限公司的兰索拉唑原料药获得了国家食品药品监管理局颁发的生产批准文号。     

兰索拉唑潜在杂质的合成

根据兰索拉唑原料药合成方法及注射剂制备工艺分析可能产生的潜在杂质,并进行合成。以邻苯二胺为起始原料分别进行源自2-羟基苯并咪唑或2-巯基苯并咪唑的4个潜在杂质的合成。目标化合物经高效液相色谱法测定纯度后采用红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱以及高分辨质谱进行化学结构确证。合成化合物的纯度均大于98.0%,结构确证数据与目标化合物相符。4个潜在杂质的制备方法简便、纯度高,可作为对照品用于兰索拉唑未知杂质的分析和鉴定。     

R-兰索拉唑的合成

以2-(氯甲基)-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐(2)和2-巯基苯并咪唑(1)为原料,缩合得到兰索拉唑硫醚(3);以D-(+)-樟脑磺吖嗪(4)为氧化剂,异丙醇为溶剂,DBU为碱,在30℃下进行不对称氧化反应,经乙醇-氨水和二氯甲烷除杂、甲醇-水溶液进行异构体分离,得到含量大于99.7%的R-兰索拉唑原料药(5),总收率约49.4%,单一杂质含量低于0.1%。     

R-(+)-兰索拉唑的合成研究

2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐经缩合兰索啦唑硫醚,再经不对称氧化制得R-兰索拉唑,粗品经纯化得到化学纯度99.6%,光学纯度99.8%的目标产物,总收率37.9%。反应条件温和,适合工业化生产。目标产物经元素分析、质谱、核磁共振及红外确认结构。     

质子泵抑制剂兰索拉唑的合成

以2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物为原料,通过2个“一锅法”,经4步反应合成兰索拉唑.改进的合成路线缩短了合成工艺流程提高了产品收率,反应条件相对温和.总收率达到39.2％,高于文献报道的18.8％,适合工业化生产.     

兰索拉唑三联治疗HP阳性消化性溃疡疗效观察

目的观察兰索拉唑三联疗法对幽门螺旋杆菌(HP)阳性的消化性溃疡的疗效。方法将符合条件的患者随机分为2组,治疗组应用兰索拉唑,克拉霉素,阿莫西林三联治疗1周,之后兰索拉唑3周疗法。对照组应用奥美拉唑,甲硝唑,阿莫西林三联1周,之后奥美拉唑3周疗法。疗程结束1个月后进行胃镜和HP检查。结果治疗组与对照组溃疡愈合率分别为93.3%和90%,,HP根除率分别为90%和73.3%。结论兰索拉唑三联疗法确切,症状缓解迅速,依从性好。     

阿司匹林肠溶片的制备及其稳定性考察

使用原辅料粉末混合后直压的工艺制备符合药典标准的阿司匹林肠溶片,通过优化包衣工艺,解决稳定性考察后因水杨酸过高导致产品不合格的问题。参考中国药典2020版采用液相色谱法检测阿司匹林的含量,经过稳定性考察后检测了阿司匹林肠溶片水杨酸的标示量。阿司匹林肠溶片在酸中2 h阿司匹林的溶出量为0.78%,在缓冲液pH值6.8缓冲液中45 min阿司匹林的溶出量为90.6%,符合2020版中国药典的要求。经过6个月的稳定性考察,水杨酸含量为标示量的0.12%。经检测自制阿司匹林的含量符合2020版药典要求,自制阿司匹林肠溶片经过6个月的加速考察,水杨酸含量低于1.5%,符合2020版中国药典的要求。     

兰索拉唑四联治疗Hp阳性DU36例疗效观察

目的观察兰索拉唑、果胶铋、克拉霉素、阿莫西林短程四联疗法根除幽门螺旋杆菌(Hp)和治疗十二指肠溃疡(DU)临床疗效。方法 36例确诊为Hp阳性十二指肠球部溃疡的患者,予以四联治疗:兰索拉唑30mg、克拉霉素500mg、阿莫西林1000mg,均每天2次口服,果胶铋150mg,每天3次口服,共治疗2周,疗程结束后复查十二指肠溃疡的愈合率和幽门螺旋杆菌根除率。结果溃疡的愈合率为91%,Hp的根除率为94%。结论兰索拉唑、果胶铋、克拉霉素、阿莫西林四联疗法治疗Hp阳性的十二指肠溃疡具有溃疡愈合迅速,Hp根除率高,症状缓解迅速,不良反应少,依从性良好。     

盐酸头孢唑兰的合成研究

盐酸头孢唑兰是第四代头孢菌素类抗菌素.以7h氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料,经硅烷化反应后,与1-三甲基硅基咪唑并[1,2-b]哒嗪氢盐酸盐反应,得到中间体3-氨基-3-[(3-咪唑并[1,2-b]哒嗪)甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐(7-ACP),然后与(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亚氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯进行缩合反应,得到盐酸头孢唑兰.反应条件优化后总收率可达25％,产品纯度在98％以上.     

兰索拉唑中间体2-羟甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶的合成工艺研究

以2,3-二甲基吡啶为原料,经氧化、硝化、取代、酰化、水解得到2-羟甲基-3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）吡啶。本文对文献报道的合成工艺进行了改进,提高了收率,简化了卮处理,节约了成本,更适合于工业生产。     

克唑替尼固体分散体的制备及体外溶出度研究

为了提高克唑替尼的溶解度进而改善其生物利用度,采用冷冻干燥法制备了克唑替尼固体分散体,以体外累积溶出度为评价指标,对其制备工艺进行了优化;并通过傅立叶变换红外光谱仪(FTIR)、X-射线衍射仪(XRD)、扫描电子显微镜(SEM)和差示扫描量热仪(DSC)对克唑替尼固体分散体进行了表征。结果表明,在克唑替尼与载体羟丙基甲基纤维素(HPMC)的质量比为1∶3、反应溶剂为叔丁醇、反应温度为50℃、反应时间为30 min的最佳条件下,克唑替尼固体分散体的溶出效果最佳,60 min体外累积溶出度达到93.98%,远高于克唑替尼原料药(10.96%);克唑替尼以无定形态高度分散于载体HPMC中。     

注射用兰索拉唑细菌内毒素检查法研究

目的 :建立注射用兰索拉唑细菌内毒素检查方法。方法:按《中国药典2010年版二部》附录ⅪE细菌内毒素检查法及相关规定,使用两个厂家鲎试剂对3批注射用兰索拉唑进行干扰试验和细菌内毒素检查。结果:稀释样品浓度至0.1 mg/m L时,可排除干扰。结论:注射用兰索拉唑可适用细菌内毒素检查法控制质量。     

尼莫地平固体分散体的制备及评价

采用喷雾冷凝法制备了三批固体分散体,并对其质量进行考察,结果表明:该法制备的固体分散体,呈规则的粒径小于10μm的球形,绝大部分药物以无定型态分散在载体材料中;含量杂质符合现行版药典要求,60 min的溶出度能达到90%。因此,采用喷雾冷凝法制备固体分散体,能够解决尼莫地平溶出度低,生物利用度不高的问题,具有很好的应用前景。