新型喹唑啉类α1受体阻滞剂的合成研究

以二乙醇胺为起始原料,经卤代反应制得双（2-卤乙基）胺氢卤酸盐,通过与取代苯胺进行环合反应而制得取代苯基哌嗪,再与2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉反应生成目标化合物。     

1-（4-羟基苯基）-4-（4-硝基苯基）哌嗪的合成概述

三唑类药物是目前抗真菌药的主流,特别是用于治疗深部真菌感染。1-（4-羟基苯基）-4-（4-硝基苯基）哌嗪是其重要的药物中间体,作为新-代抗真菌药关键中间体其的合成已成为研究热点。较全面地介绍了1-（4-羟基苯基）-4-（4-硝基苯基）哌嗪的各种合成路线。其合成途径基本上是先制备单N-芳基取代哌嗪,产物继续和适当的芳基卤化物进行N’-芳基化反应,得到1-（4-羟基苯基）-4-（4-硝基苯基）哌嗪。     

1-(4-羟基苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪的合成研究

三唑类药物是目前抗真菌药的主流,特别是用于治疗深部真菌感染,1-（4-羟基苯基）-4-（4-硝基苯基）哌嗪是其重要的药物中间体,作为新一代抗真菌药关键中间体的合成,在国际上已成为研究的热点。本文较全面的介绍了1-（4-羟基苯基）-4-（4-硝基苯基）哌嗪的各种合成路线,大体上其合成途径都是先制备单N-芳基取代哌嗪,产物继续和适当的芳基卤化物进行N’-芳基化反应,制备得到1-（4-羟基苯基）-4-（4-硝基苯基）哌嗪。     

微波辅助合成N-苯基哌嗪盐酸盐

在微波辅助下研究重要中间体N-苯基哌嗪盐酸盐合成的最佳条件。在微波辅助下苯胺与N,N-双(2-氯乙基)胺盐酸盐在溶剂乙二醇中经环合反应合成目标化合物。探讨了微波辐射时间、辐射温度、溶剂量、加入原料的摩尔比(苯胺∶N,N-双(2-氯乙基)胺盐酸盐)等因素对环化产率的影响。以最优化条件得到N-苯基哌嗪盐酸盐,最佳条件为:原料的摩尔比(苯胺∶N,N-双(2-氯乙基)胺盐酸盐)=1.0∶0.9,乙二醇的量与苯胺比为1mL∶5mmol,微波反应时间为15min,微波反应温度为120℃,收率84.34%。其结构经熔点、IR和1 H NMR和质谱与目标化合物的结构一致。该路线工艺流程简单、快速,三废少且易处理。     

微波辐射合成N-芳基哌嗪盐酸盐

芳胺与N,N-双(2-氯乙基)胺盐酸盐在微波辐射下反应合成N-芳基哌嗪盐酸盐,得到一系列的重要中间体(3a～3g),所有的化合物结构经IR、1H NMR、MS表征确证。以苯基哌嗪盐酸盐的微波合成为例,考察了微波辐照时间、辐射温度、原料投料比等三个方面对苯胺转化率或主产物收率的影响。得到优化合成条件:微波辐射反应时间为20 min,微波辐射反应温度为120℃,芳胺与N,N-双(2-氯乙基)胺盐酸盐的摩尔比为1∶0.9。与传统加热方法制备N-芳基哌嗪盐酸盐相比,微波辐射下反应速度至少是常规合成方法反应速度的20倍。     

单烷基取代苯基哌嗪衍生物的合成

单烷基取代苯基哌嗪衍生物是合成苯基哌嗪类化合物的重要中间体。以二乙醇胺为起始原料,在10℃滴加氯化亚砜,室温反应1 h,再于60℃反应5 h,经氯代反应制得β,β′-二氯代二乙胺盐酸盐,然后分别与2-甲基苯胺、4-叔丁基苯胺、4-甲基苯胺在130℃反应50 h,得2-甲基苯基哌嗪盐酸盐、4-叔丁基苯基哌嗪盐酸盐、4-甲基苯基哌嗪盐酸盐3个目标化合物,收率分别为78%、61%、67%。其结构经1HNMR、13CNMR、MS证实与目标化合物的结构一致。     

微波辐射下N-芳基哌嗪盐酸盐的合成

取代苯胺与N,N'-双(2-氯乙基)胺盐酸盐在二乙二醇单甲醚溶剂中,微波辐射下一步合成了10种N-芳基取代哌嗪盐酸盐,反应在3～4 min内完成,产率36.9%～75.4%。结果表明,苯胺芳环上的取代基对N-芳基哌嗪化反应有着可合理预测的电子效应及位阻效应。与常规加热法相比,微波辐射法具有反应时间短、产率高、操作简便和环境友好等特点。所有产物的分子结构用IR、1HNMR和MS进行了表征。     

1-（3-氯-2-甲基苯基）哌嗪盐酸盐的合成研究

目的：研究1-（3-氯-2-甲基苯基）哌嗪盐酸盐的最佳合成工艺。方法：以二乙醇胺为起始原料，经SOCL2氯代合成β，β’一二氯代二乙基胺盐酸盐，然后在碳酸钠的作用下与3-氯-2-甲基苯胺经环合反应合成目标化合物．并通过正交实验筛选最佳工艺条件。结果：通过正交实验筛选得到1-（3-氯-2-甲基苯基）哌嗪盐酸盐的最佳合成工艺条件，其结构经^1HNMR及IR表征，产率为63．2％。结论：该目标化合物的合成路线简单易操作，且得到较高的产率适合工业生产。     

单烷氧取代苯基哌嗪类盐酸盐的合成

单烷氧基取代苯基哌嗪盐酸盐是合成苯基哌嗪类药物的重要中间体。以二乙醇胺为起始原料,经氯代反应制得β,β1 二氯代二乙基胺盐酸盐,然后与单烷氧基取代苯胺经环合反应合成5个目标化合物。其结构经红外光谱、核磁共振氢谱、质谱证实与目标化合物的结构一致。     

5-乙酰胺甲基-3-[3-氟-4-（1-哌嗪基苯基）]异噁唑啉的合成

以3,4-二氟苯甲醛、盐酸羟胺为原料,经缩合反应、氯代反应制得3,4-二氟苯肟氯代物（3）;以烯丙基胺为原料经乙酰化反应制得乙酰烯丙基胺（4）;化合物3与化合物4经环合反应、哌嗪取代反应合成终产物5-乙酰胺甲基-3-[3-氟-4-（1-哌嗪基苯基）]异噁唑啉（呈）。总收率为30．2％,纯度为99．1％（HPLC）。     

2009年公开的农药专利集锦(二)

具有杀虫活性的N-苯基-3-取代氨基吡唑类化合物;具杀虫活性的含氮杂环二氯烯丙醚类化合物;4-乙酰氨基-3-（4-芳基噻唑-2-氨基）苯甲酸酯及其制备方法与应用;制备3-甲基氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙醇化合物的方法;具有杀虫活性的邻氨基N-氧基苯甲酰胺类化合物;丝孢类真菌杀螨制剂;     

卤代水杨醛N4-取代缩氨基硫脲衍生物的合成和生物活性研究

以R-NH2、CS2、水合肼、水杨醛等为原料设计合成了6种未见文献报道的卤代水杨醛缩N^4-羟基乙基／邻甲苯基氨基硫脲，其组成与结构由元素分析、红外光谱所证实。体外抑菌试验表明，合成的化合物均有较强的抑菌活性，说明卤代水杨醛N^4-取代缩氨基硫脲是一类新型的有重要研究价值的抗菌剂。     

微波辐射下合成2,6-二甲基-3-芳基-4(1H)-喹啉酮

研究了在微波促进下N-对甲苯基乙酰胺与取代苯乙酸经酰化和环化反应合成2,6-二甲基-3-芳基-4(1H)-喹啉酮化合物的方法,反应时间短,产物收率高,操作简便。在微波辐射下,以BF3·Et2O为催化剂,N-对甲苯基乙酰胺与取代苯乙酸发生酰化,80℃下反应15 min,以85.7%~91.3%的收率得到中间产物N-[4-甲基-2-(2-芳基乙酰基)苯基]乙酰胺;中间产物在叔丁醇钠/叔丁醇存在下进行环化,微波辐射下回流反应20 min,得到目标产物2,6-二甲基-3-芳基-4(1H)-喹啉酮,收率89.2%~94.3%。用IR、1HNMR和元素分析确证了目标产物的结构。     

泊沙康唑重要中间体的合成与表征

以对甲氧基苯胺和N,N-二(2-氯乙基)-4-硝基苯胺进行亲核取代、水解、还原得到泊沙康唑重要中间体1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪,并对反应条件进行优化,通过三步反应,总收率为56.9%。对中间产物和最终产物进行了核磁氢谱(1HNMR)和质谱(MS)分析。该路线无需使用相转移催化剂,有利于工业化生产。     

达沙替尼的合成研究

以2-氯-6-甲基苯胺为起始原料,在吡啶的催化下,以99％的转化率得到酰化产物（E）-N-（2-氯-6-甲基苯基）-3-乙氧基丙烯酰胺（Ⅲ）;Ⅲ在以水为主的溶剂中与N-溴代丁二酰亚胺（NBS）、硫脲经“一锅法”连续反应得化合物2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺（V）;V经纯化后与4,6-二氯-2-甲基嘧啶反应得化合物2-（6-氯-2-甲基嘧啶-4-氨基）-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺（Ⅵ）;Ⅵ与1-（2-羟乙基）哌嗪缩舍得达沙替尼（Ⅶ）,总收率为71％.该合成方法条件温和、反应步骤少、收率高.     

D，D’二乙基-α-（取代苯胺基）-（取代苯基甲基）膦酸酯的绿色合成

以芳香醛、芳香胺与亚磷酸二乙酯为原料,无溶剂和催化剂存在下,一锅法合成了6种0,0’二乙基-α-（取代苯胺基）．（取代苯基甲基）膦酸酯。以苯甲醛、苯胺与亚磷酸二乙酯的一锅法反应为模板反应,筛选出适宜的反应条件为：n（苯甲醛）：n（苯胺）：n（亚磷酸二乙酯）=1：1：1．2,100℃下反应2h,收率达57．7％。采用该合成方法在适宜反应条件下合成其它5种O,O’二乙基-α-（取代苯胺基）-（取代苯基甲基）膦酸酯,收率为51．1％-76．0％。     

2-硫代-3-芳基-5-苯基亚甲基-4-咪唑啉二酮衍生物的有效合成新方法

研究了应用烯基膦亚胺与二硫化碳、芳伯胺的串联aza-Wittig反应,来合成2-硫代-3-芳基-5-苯基亚甲基-4-咪唑啉二酮衍生物的有效新方法。提出了可能的环化反应机理,探讨了所合成化合物的成环反应条件和波谱性质。生成的环化产物均为新的化合物,其结构经元素分析、IR、^1HNMR和MS确证。     

N-苯基哌嗪的合成

改进了N-苯基哌嗪的合成工艺,以二乙醇胺为原料,经二氯亚砜氯化得双(β-氯乙基)胺盐酸盐,用正丁醇做溶剂,在碱存在下,与苯胺缩合制备N-苯基哌嗪,收率69.4%。     

结构新颖的茚取代肟醚类化合物的合成

以邻位卤代苯甲醛和3-丁烯-2-醇为原料通过钯催化“一锅法”反应合成了2-乙酰基茚7a．e，7a．e肟化之后和N-（2-溴甲基苯基）-N-甲氧基氨基甲酸甲酯反应合成了肟醚类氨基甲酸甲酯3a-e，进一步胺解之后得到了肟醚类氨基甲酰甲胺3f-j。共设计合成了10个结构新颖未见文献报道的茚取代肟醚类化合物，其结构经红外、核磁、元素分析确认。     

4-噻唑酮羧酸衍生物的合成

合成了具有潜在杀菌活性的3-苯基-5-苯亚甲基-2-苯氨基噻唑-4-酮的羧酸衍生物.以邻乙基苯胺为原料,合成中间体N,N′-二（2-乙基苯）硫脲（Ⅰ）和2-（2-乙基）苯基-3-（2-乙基）苯基噻唑-4-酮（Ⅱa）,化合物Ⅱa与不同的底物醛发生缩合反应生成2-（2-乙基）苯基-3-（2-乙基）苯基-5-苯亚甲基噻唑-4-酮（Ⅲ）,化合物Ⅲ经过加成反应和水解反应,得到目标化合物.同时以二苯基硫脲为原料合成一个类似物,共合成3种3-苯基-5-苯亚甲基-2-苯氨基噻唑-4-酮的羧酸衍生物.产物经核磁共振谱、质谱表征,产物纯度采用高效液相色谱法测定,均大于98%.