HPLC-MS法研究碘化N-正丁基氟哌啶醇在兔体内的药代动力学

目的: 研究碘化N-正丁基氟哌啶醇(F2)在兔体内的药代动力学过程。方法: 6只新西兰兔耳缘静脉注射碘化N-正丁基氟哌啶醇(F2)2.0 mg·kg^-1后采集血样,用高效液相色谱-质谱(HPLC-MS)联用技术测定血浆药物浓度,并用3p97 软件拟合计算药代动力学参数。结果和结论: 兔耳缘静脉给药后的血药浓度-时间曲线符合二室开放模型,其主要药动学参数为:分布半衰期T_12α是0.10 h,消除半衰期Σ_12β 是6.4 h,曲线下面积AUC 为183 μg·h^-1·L^-1,中央室分布容积VC 为4 L,清除率Cl 为12.9 L·h^-1。HPLC-MS 联用方法测定F2 血药浓度,灵敏度高,专属性强。     

血液灌流抢救超大剂量地高辛中毒

目的: 观察1例血液灌流抢救超大剂量( 50mg)地高辛中毒的效果。方法: 使用HA 330 ml 灌流器和YT-160 灌流器, 血管通路为股静脉单针双腔导管。入院后共进行了4 次血液灌流( HP) 治疗。结果: 第1 次HP 前后检测地高辛血药浓度均16 μg·L^-1。第2 次HP 血药浓度9. 22 μg·L^-1。第3 次HP 前血药浓度12. 4 μg·L^-1, HP 后为10. 45 μg·L^-1。第4 次HP 前3. 22 μg·L^-1, HP 后为2. 84 μg·L^-1。结论: 采用间隔一定的时间HP, 多次进行, 可阶梯式降低药物浓度。     

盐酸托烷司琼胶囊的人体药代动力学研究

目的: 研究盐酸托烷司琼胶囊的人体药代动力学。方法: 采用高效液相色谱(HPLC)-二极管阵列紫外法测定18 名健康志愿者口服剂量10 mg 盐酸托烷司琼胶囊后受试者血浆中的盐酸托烷司琼的浓度, 并应用3p97 软件对盐酸托烷司琼的血药浓度-时间数据进行拟合, 求其药代动力学参数。结果: 盐酸托烷司琼胶囊的药代动力学参数为:达峰时间(Tmax ) 2. 33±0. 43 h, 峰值浓度(Cmax ) 10. 48±2. 70 μg·L^-1, 曲线下面积(AUC0-24 h ) 111. 89±39. 86 μg·h^-1·L^-1 。结论: 盐酸托烷司琼胶囊在志愿者体内分布及消除都很快, 10 mg 单次给药安全。     

内皮素受体拮抗剂CPU-0213 血药浓度的HPLC 测定法和药动学研究

目的: 建立内皮素受体拮抗剂CPU-0213 在小鼠和大鼠血清中的检测方法, 测定单次静脉注射(iv) CPU-0213 80 mg·kg^-1后在小鼠和大鼠体内的药代动力学。方法: 用HPLC 测定小鼠和大鼠血清中的药物浓度, 3P97 程序拟合药动学参数。结果: CPU-0213 在0.4～200 μg·L^-1的范围内呈良好的线性关系(r=0.9998), 最低检测浓度为35 μg·L^-1。日内差小于2.7 %, 日间差小于6.3 %, 方法回收率大于95.9 %。CPU-0213 在小鼠和大鼠体内的药-时数据均符合二室模型, 消除半衰期分别为83.0±1.8 min 和96.6±11.5 min 。结论: 该方法灵敏、简单, 专属性强, 重现性好。单次iv CPU-021380 mg·kg^-1后, 在小鼠和大鼠体内的药代动力学未见种属差异性。     

大鼠一次性灌服虎杖提取物后白藜芦醇血浓度测定方法的研究

目的 研究大鼠血浆中白藜芦醇含量的测定方法。 方法 采用液-液萃取反相高效液相色谱梯度洗脱法对大鼠血浆样品中的白藜芦醇含量进行测定。 结果 因为血浆中白藜芦醇在0.0035 ~1.400 mg·L^-1线性范围内关系良好(r=0.9998), 最低定量限为0.035 mg·L^-1;低、中、高三种浓度下的回收率、日内及日间精密度均符合方法学要求。故用本法测定大鼠一次性灌服虎杖提取物后白藜芦醇的血药浓度并计算药代动力学参数, 半衰期t_{1 2}=11.5 min, 达峰时间t_max=10.0 min, 达峰浓度C_max=1.93 mg·L^-1。 结论 本法符合生物样品分析要求,可用于体内白藜芦醇浓度测定。     

高效液相色谱法测定犬全血中两种基喜树碱活性成份

目的: 建立高效液相色谱法(HPLC)测定犬全血中羟喜树碱两种活性成份羧酸型羟喜树碱(CHCPT)和内酯型羟喜树碱(L-HCPT)含量的方法。方法: 采用HPLC-荧光法, 检测器激发波长为363 nm, 发射波长为550 nm, Discovery C18 色谱柱,流动相为甲醇-乙腈-三乙胺-0. 05 mol·L^-1 磷酸氢二钾缓冲液(34 ∶5 ∶ 1 ∶60, pH:6. 8), 流速1. 0 ml·min^-1,N2000 色谱工作站采集数据, 外标法计算药物浓度。结果: 全血样品中C-HCPT 、L-HCPT峰分离良好, 内源性杂质不干扰样品峰, 最低检测浓度为2. 5 μg·L^-1。C-HCPT 、L-HCPT 浓度范围在2. 5 ～ 1500 μg·L^-1间呈线性相关, 回归方程分别为y=11196x-921. 56 和y =11840x-5188. 4, 相关系数分别为r =0. 9998 和0. 9991, 绝对回收率分别为85. 5 %～ 98. 6 %和78. 4 %～ 89. 1 %, 相对回收率分别为100. 7 %～ 103. 9 %和96. 8 %～ 102. 0 %, 日内和日间变异均小于15. 0 %, 提取后样品-75 ℃ 冻存7 d 稳定。结论: 本实验方法具有专属性, 且灵敏、可靠, 适用于HCPT 类制剂给药后血药浓度的检测,有助于深入研究HCPT 两种活性成份C-HCPT 和LHCPT在体内的药代动力学特征。     

单硝酸异山梨酯对尼索地平在大鼠体内药代动力学的影响

目的: 考察单硝酸异山梨酯对尼索地平在大鼠体内药代动力学的影响。方法: 12只健康雄性SD大鼠随机分成2组(分别为单独和联合给药组),用LC-MS/MS法测定血浆中尼索地平的浓度。结果: 大鼠单独给予尼索地平和联合给予单硝酸异山梨酯后,尼索地平主要药动学参数如下:C_max分别为(8.67±3.97) μg/L 和(9.21±5.02) μg/L,AUC_0t分别为(19.6±9.9) μg·h·L^-1和(25.7±13.7) μg·h·L^-1,t_1/2分别为(2.26±0.66) h 和(3.17±1.41) h,AUC_0∞分别为(23.7±9.7) μg·h·L^-1和(32.4±12.3) μg·h·L^-1。统计学分析显示,单独用药与联合用药组药动学参数无统计学差异(P＞0.05)。结论: 单硝酸异山梨酯不影响尼索地平在大鼠体内药动学过程,为临床安全有效地联用单硝酸异山梨酯和尼索地平提供了实验依据。     

丹参酚酸盐在健康志愿者的药代动力学和药效学研究

目的: 研究丹参酚酸盐在健康人体的药代动力学,以及血药浓度与血小板粘附性和聚集率的关系。方法: 9名健康志愿者根据交叉设计,静脉滴注丹参酚酸盐200、300、400 mg,用药后不同时间采血样,用高效液相色谱法测定丹参酚酸盐血药浓度;玻球法测定血小板粘附率;比浊法测定血小板聚集率。结果: 丹参酚酸盐药动学代谢呈二室模型,消除半衰期约lh,表观分布容积较大,提示为全身分布,峰浓度约为14 mg·L^-1。血小板粘附率在用药后呈波动性下降,5 h(即用药后4 h)药效渐渐消失,可见一个药效滞后环,在停药后3 h、血药浓度在1.91 mg·L^-1时药效达峰值。血小板粘附率在静滴药物期间与药浓相关,药效峰值与药浓岭值吻合,也呈现药效滞后环。结论: 丹参酚酸盐在健康人体消除快,对血小板聚集率和粘附率均有降低作用,前者达峰时间在滴注给药末,后者在停滴后3 h,均呈现较好的滞后效应。     

HPLC-MS 法测定犬血浆中三七皂苷R1的血药浓度及其药代动力学

目的: 建立用于测定三七皂苷R1 血药浓度的液相色谱-质谱联用分析方法, 并研究三七皂苷R₁在犬体内的药代动力学。方法: Beagle 犬6 只iv0.7131 mg·kg^-1 三七皂苷R₁后采集系列血样, 利用LC-MS 联用系统测定血浆药物浓度, 并用3P97 软件拟合求算药代动力学参数。结果: 三七皂苷R1 浓度在5.0 ~ 2 000 μg·L^-1 内, 线性关系良好(γ =0.9996) 。绝对回收率高于90 %, 日内、日间RSD 均小于15 %, 符合生物样品分析要求。6 只Beagle 犬iv 0.7131 mg·kg^-1 三七皂苷R1 后的血药浓度-时间曲线符合二室模型, 其分布和消除相的半衰期分别为38.59 min 和230.06 min 。曲线下面积(AUC) 、中央室分布容积(V) 和血浆清除率(CL) 分别为67353.75 mg·min·ml^-1, 3.53 L·kg^-1 和0.1068L·kg^-1·min^-1 。结论: 建立的LC-MS 联用方法专属性强, 灵敏度高, 可用于三七皂苷R₁的体内定量分析。     

氯法拉滨注射液在白血病患者中的单剂量及多剂量临床药代动力学研究

目的: 研究氯法拉滨注射液单剂量及多剂量静脉滴注的人体药动学过程。方法: 4例白血病患者单剂量恒速静脉滴注氯法拉滨注射液 52 mg·m^-2·d^-1 ,单剂量试验结束后进入多剂量给药试验, 52 mg·m^-2·d^-1 ,连续给药 5 d。采用高效液相色谱串联质谱法测定血浆及尿液中氯法拉滨的浓度,并采用DAS药动学软件对试验数据进行处理,求算有关药动学参数。结果: 4例受试者单剂量静脉滴注氯法拉滨注射液后,主要药动学参数分别为C_max(414±205) μg/L,t_max(3.0±1.4) h,t_1/2z(4.4±2.0) h,AUC_0-t(2475±659) μg·h·L^-1,AUC_0-∞(2566±606) μg·h·L^-1,CLz(21.2±5.1) L·h^-1·m^-2,V_z(142±97) L/m²,MRT_(0-t) (6.3±2.2) h,Zeta(0.18±0.07) h^-1,24 h 平均尿液累积排泄率为(39.53±20.98)%。52 mg·m^-2·d^-1静脉滴注氯法拉滨注射液,连续给药5 d,第5日达稳态,主要药动学参数为C_max(581±126) μg/L,t_max(2.0±0.8) h,t_1/2z(6.4±3.1) h,AUC_0-t(2451±349) μg·h·L^-1,AUC_0-∞(2603±409) μg·h·L^-1,CLz(20.4±3.7) L·h^-1·m^-2,V_z(187±80) L/m,Zeta(0.13±0.05) h^-1,MRT_(0-t) (5.1±1.8) h,C_ss(102.14±14.53) μg/L,蓄积因子R(1.04±0.28),血药浓度波动度DF(576.26±226.89)%。结论: 氯法拉滨注射液静脉滴注给药 52 mg·m^-2·d^-1 ,连续给药 5 d,药物在体内无蓄积,安全性好。     

冻干重组胰高血糖素样肽-1受体激动剂在中国健康成年受试者中皮下给药药代动力学研究

目的: 评价冻干重组胰高血糖素样肽-1受体激动剂在中国健康成年受试者中皮下单、多次给药的药代动力学特征。方法: 研究纳入12名符合入选标准的健康成人受试者,男女各半。给药第1～8日,每日皮下注射 5 μg 的rE-4一次,连续8日。结果: 受试者第1日和第8日皮下注射rE-4后的药代动力学参数AUC_0-t分别为 690.2、718.0 ng·h·L^-1;AUC_0-∞分别为 779.8、797.9 ng·h·L^-1;t_max分别为 0.89、0.79 h;C_max分别为 201.4、212.7 ng/L;t_1/2Z分别为 2.38、2.31 h;CLz/F分别为 6.7、6.5 L/h。单、多次给药主要药代动力学参数差异无统计学意义,多次给药后累积指数为 1.0017。试验期间无严重不良事件,仅发生1例轻度不良反应。结论: 中国健康受试者每日1次连续8日皮下注射 5 μg rE-4安全性良好,药时曲线符合一室模型,体内无蓄积,可推荐进一步用于II期临床研究。     

SAS宏程序在自动获得多于24小时动态血压监测整体谷峰比中的应用

目的: 为避免手动处理多于常规动态血压监测数据所造成的错误,采用SAS宏程序自动获得动态血压数据整体谷峰比。方法: 使用SAS软件中相关语句自动生成处理多于常规动态血压监测数据的宏程序。结果: 将原始数据输入SAS程序中,运行宏可以获得服药后 24 h 内每小时的整体水平血压差值,并且最终得到试验组和对照组整体降压谷峰比。结论: 利用宏程序可以处理超出药后 24 h 的动态血压监测数据,并最终生成临床医师所需要的谷峰比。     

庆大霉素对不同年龄组豚鼠的药动学与耳毒性研究

目的:观察庆大霉素治疗剂量对幼年和成年豚鼠耳毒性的程度有无差异。方法:幼年组、成年组豚鼠各35 只, 对照组各7 只。按照与人类等效剂量肌肉注射庆大霉素, 用高效液相法分析两组药动学特点;用光镜和电镜观察两组耳蜗损伤情况。结果:单剂给药2 组均为二室开放模型, 峰浓度和达峰时间差异无显著性;多次给药幼年组血药浓度明显高于同点成年组, 存在明显体内药物蓄积;耳蜗损伤情况, 幼年组较成年组重, 且停药后毛细胞缺失数持续增加。结论:等效人类治疗剂量的庆大霉素对幼年组豚鼠造成的耳毒性损害较成年组严重, 且随用药时间延长而加重。幼年豚鼠的这种高敏性可能与药物从体内排出慢、易蓄积有关。     

索他洛尔治疗心律失常的血药浓度与疗效的研究

目的: 观察索他洛尔(sotalol, S) 治疗心律失常的疗效、副作用与血药浓度的关系。方法: 选择门诊快速房性、室性心律失常患者 100例, 男 53例, 女 47例。依次服用索他洛尔 80、160、240 mg°d^-1, 各 2周, 在每个剂量递增期的最后 1 d, 分别于清晨服药前及服药后 3 h(即谷、峰浓度时) 抽外周静脉血3 ml, 反相高效液相色谱-荧光法(HPLC) 测定索他洛尔的血药浓度, 同时检查心电图测量 QT、QTc 间期、QTd 以及动态心电图。结果: 索他洛尔对室早的总有效率为 85.7%, 成对室早和短阵室速总有效率为73.3%、房性心律失常总有效率为 70%, 对预防阵发性房颤发作效果较好(P<0.05), 而对持续性房扑、房颤以控制心室率较理想。索他洛尔治疗有效者平均有效药物浓度谷值为 0.67±0.21 mg°L^-1, 峰值 1.33 ±0.51 mg°L^-1;无效者平均血药浓度谷值0.69±0.22 mg°L^-1, 峰值 1.36 ±0.53 mg°L^-1。结论: 索他洛尔最佳剂量为 160 ~ 240 mg°d^-1, 副作用小, 门诊应用较安全, 持续用药可维持疗效, 对房性及室性心律失常均有效。     

联苯双酯对肾移植受者环孢素A 全血浓度的影响及肝毒性的防护作用

目的 研究肾移植受者应用联苯双酯(bifendate,BFD) 对环孢素A(cyclosporin A, C_sA) 全血浓度的影响及肝毒性的防护作用。 方法 28 例患者(合用组) 合用C_sA 与BFD, 30 例患者(对照组) 单服C_sA, 以C_sA 全血浓度及肝功能作为临床评价指标。 结果 BFD 能有效降低肾移植受者异常升高的ALT和AST, 合用BFD 后C_sA 全血浓度与合用前比较降幅达17.7 %, 与对照组比较亦有显著性降低(P <0.01), 停用BFD 后C_sA 全血浓度明显升高, 增幅达36.3 %。 结论 BFD 能防护肾移植受者C_sA 肝毒性并能明显降低C_sA 血浓度。     

临床药代动力学中蓄积指数的计算方法及其评价

目的: 多次给药的蓄积一般由药动学的蓄积指数(Rac)来表达,但计算Rac有多种方法,本文对此进行分析和评价,以确定合理的方法。方法: 计算机模拟蒿乙醚真实实验的单、多次给药的血药浓度经时变化,分别采用AUC法、C_max法、C_trough法和模型法计算R_ac,采用Bootstrap抽样法评价各法的优缺点及适用条件。结果: AUC法和C_max法较C_trough法和模型法更为稳定,模型法计算值偏高。药效或毒性呈浓度依赖性者,宜用C_max法,而药效或毒性时间依赖性和体内药量依赖性时,宜用AUC法。结论: 药物蓄积与有效性和安全性均相关,R_ac计算方法需根据药物特性进行合理选择。     

蝙蝠葛碱在Beagle犬体内的药动学与其对心电图的影响

目的: 建立药动学-药效学结合模型分析蝙蝠葛碱在犬体内药动学与其对心电图影响之间的关系。方法: 蝙蝠葛碱6mg·kg^-1静脉注射后,8h内定时取血,同时观察并记录心电图变化。采用反相高效液相-紫外法测定血浆中蝙蝠葛碱的浓度。应用3P97程序药动-药效参数估算程序对血药來度和效应时间数据进行估算。结果: 蝙蝠葛碱在犬体内动力学行为符合二房室开放模型,t_1/2α=0.049 土0.016 h;t_1/2β=2.7±0.6h。编福葛滅对HR的最大抑制率为（26.4±6.1)%,对PR, QRS,和Q-Tc间期的最大延长率分别为（33.7±10.0)%、（35.6±12.0)%和（25.5±9.4)%。效应滞后于血药浓度10～15 min。药理效应与效应室浓度之间的关系符合sigmoid-E_max模型。结论: 以上模型很好地描述了蝙蝠葛碱在犬体内的血药浓度与其对心电图的药理效应之间的关系。     

霉酚酸酯在肾移植术后的临床应用

目的 通过监测肾移植术后患者环孢霉素A(CsA) 的全血浓度,探讨CsA在寡酚酸酯(MMF)参与的三联免疫抑制用药方案中的理想治疗窗。方法 用特异性 荧光偏振免疫法测定CsA全血浓度。依术后时问及三联免疫抑制方案的不同分组,并对CsA治疗窗进行比较。结果 MMF方案中CsA在肾移植术后<1 mon、1~3 mon.3~6 mon的理想治疗窗.分别为150 ~ 300μug·L^-1,120~ 260ug·L^-1和100~ 225μg·L^-1。结论 MMF 方案优于经典方案,可安全、有效预防移植术后的排异和毒性反应。     

华法林和阿司匹林联用在大鼠体内的药代动力学研究

目的: 探讨华法林和阿司匹林联用在大鼠体内非稳态和稳态条件下的药代动力学相互作用的规律,为临床合理药物联用提供依据。方法: 将大鼠随机分为3组,即华法林组(0.2 mg/kg),阿司匹林组(10 mg/kg),华法林(0.2 mg/kg)＋阿司匹林组(10 mg/kg)联用组,每组6只,给大鼠灌胃,连续 6 d,在第1天和第6天多个时间点取样,分析和比较非稳态和稳态下血药浓度时间曲线和药代动力学参数。结果: 华法林药动学用二室模型描述,阿司匹林药动学用一室模型描述。在非稳态和稳态下,阿司匹林单用和联用的血药浓度-时间曲线相似,药代动力学参数之间均无统计学差异;在非稳态下,华法林单用和联用的血药浓度-时间曲线也类似,但在稳态下,联用的血药浓度时间曲线明显高于单用时的曲线,药代动力学计算结果也表明联用时的AUC和C_max较单用时较大,且有统计意义。结论: 当华法林和阿司匹林联用达到稳态时,阿司匹林对华法林的药动学参数有影响,增大了华法林的暴露(AUC和C_max)。提示两药联用时,很可能增大患者的出血风险,临床上药物联用时应该注意。