高变异药物生物等效性试验及量化评价

高变异药物的生物等效性试验及量化评价是比较复杂且引人关注的现实课题,国内目前尚无专门的指导原则,本文参考FDA和EMA指导原则和国内外相关文献,对高变异药物生物等效性研究的复杂性、国际上关于高变异药物的法规、高变异药物生物等效性试验样本含量估算三个问题进行探讨,列出三种方法（查表法、公式法、软件法）进行平均生物等效性试验样本含量估算,为申办方进行高变异药物生物等效性研究提供参考。     

高变异药物生物等效性评价中多组试验的设计及统计分析

目的: 评价高变异药物的生物等效性。方法: 首先综述了目前高变异药物生物等效性评价的试验设计特点,然后采用多组试验设计方法进行高变异药物生物等效性评价,结合一个实例详细给出统计模型及统计分析方法,计算了90%置信区间及个体内变异系数及把握度等参数,并提供了用 SAS分析的程序代码。结果: 根据实例统计分析的90%置信区间为84.79%~104.17%,把握度为82.46%。结论: 多组试验设计方法具有增加把握度及便于试验管理等方面的优点,且统计模型也适合两阶段设计或多中心设计等其他生物等效性试验设计。     

窄治疗指数药物的生物等效性评价进展

近年来窄治疗指数类药物的生物等效性评价备受关注,关于窄治疗指数药物生物等效性如何评价,一些要点问题尚存很大的争议。目前国内尚无相关指导原则,本文分析和介绍了窄治疗指数类药物生物等效性研究的困难及主要解决方法,参考国内外法规、指导原则及相关文献,对窄治疗窗药物生物等效性评价及参比制剂校正的平均生物等效性（RSABE）方法展开介绍,以期对我国窄治疗指数类药物的仿制药质量与疗效一致性评价工作提供借鉴和帮助。     

常见窄治疗指数药物及其生物等效性评价现状

目前我国窄治疗指数药物的生物等效性评价仍存在一定盲区，尚未发布相关的指导原则。国际上主要药品监管机构对窄治疗指数药物的生物等效性研究要求各不相同，而且也没有全球统一的窄治疗指数药物目录，并且不同的地区对于相同的窄治疗指数药物其生物等效限要求也不同。本文参考国内外法规、指导原则及相关文献，分析和介绍了几种主要的窄治疗指数类药物及生物等效性研究的现状，希望能够对我国窄治疗指数药物生物等效性试验的开展和指导原则的制定有所帮助。     

以药动学方法评价的抗精神分裂症药物人体生物等效性研究的一般考虑

基于抗精神分裂症药物的特点，结合国内外不同监管机构对抗精神分裂症仿制药的生物等效性研究技术指导原则要求，以部分药物为例，从试验设计的角度讨论其在开展生物等效性研究时的考虑要点，为相关产品的研发和评价提供一定参考。     

人体生物等效性临床试验中健康受试者筛选标准探讨

人体生物等效性试验是评价制剂质量的重要一环,虽然已有大量药物安全性数据和临床应用数据,研究药物仍可能存在对健康受试者的伦理风险。本文归纳了健康受试者的定义,总结了健康受试者的一般纳排标准、辅助纳排标准、考虑药物特殊性的纳排标准,讨论了健康受试者招募中检测异常值是否具有临床意义的判断依据、提高筛选通过率的考虑因素,以期为人体生物等效性试验的顺利开展提供有益参考。     

高变异药物平均生物等效性试验中两种重复交叉设计的样本量估计

目的: 探讨高变异药物生物等效性试验中监管部门推荐的两种重复交叉设计的样本量估计。方法: 在统计模型框架下推导两种重复交叉设计的方差，结合监管部门推荐的参比制剂校正方法，通过检验效能与样本量的关系得到样本量估计。同时编写了SAS程序以方便实际研究中的应用。结果: 两种重复交叉设计推导出的方差相等，结合EMA和FDA参比制剂校正方法估计样本量，EMA对高变异药物生物等效性研究需要的样本量在相同参数配置下比FDA指南需要的样本量大。CV等于30%时，EMA的样本量是连续变化的，而FDA的样本量是不连续的。当CV大于50%时，因为EMA采用了固定的等效性界值，所以样本量开始增加，而FDA则因为等效性界值继续放宽，因而样本量则变化不大。结论: 本文基于两种重复交叉设计，采用最佳线性无偏估计的方法推导的方差，结合监管部门要求的参比制剂校正方法算出的样本量估计具有严谨的数理统计基础，希望能给研究者进行高变异药物生物等效性研究时的样本量估计提供帮助。     

格列齐特片在健康人体内的相对生物利用度

目的 研究格列齐特片在健康人体内的相对生物利用度, 评价两种格列齐特片剂的生物等效性。方法 10 名健康受试者口服格列齐特受试片和参比片后, 采用高效液相色谱法测定血药浓度, SCIENTIS 程序拟合药代动力学参数, t检验比较组间差异, 双单侧检验评价生物等效性。结果 格列齐特血药浓度—时间曲线符合单室开放模型, 受试片和参比片的达峰时间T_max分别为(4.272±0.631)h 和(4.031±0.574)h, 达峰浓度C_max为(7.497±0.935)μg·ml^-1 和(7.408±1.171)μg·ml^-1, 曲线下面积AUC 为(104.986±27.523)μg·h·ml^-1 和(108.232±22.437)μg·h·ml^-1, 两组间均无显著性差异(P>0.05)。结论 格列齐特受试片的相对生物利用度为96.679%, 格列齐特受试片与参比片具有生物等效性。     

高变异药物醋酸阿比特龙片人体生物等效性评价

目的: 评价高脂餐后单剂量口服高变异药物醋酸阿比特龙片受试制剂与参比制剂在中国健康人体中的生物等效性。方法: 本研究采用随机、开放、双序列、四周期重复四交叉试验设计,共入组健康男性受试者32人,单剂量高脂餐后口服受试制剂和参比制剂醋酸阿比特龙片250 mg。采用LC-MS/MS测定给药后血浆中阿比特龙药物浓度。使用WinNonlin 7.0计算药动学参数并用SAS 9.4软件进行生物等效性评价。结果: 受试制剂和参比制剂中阿比特龙C_max分别为(238.0±108.6）、(220.1±96.9) ng/mL,T _max分别为2.0(1.0-4.0)、2.0(1.0-5.0) h,t _1/2为(13.1±2.6)、(13.0±2.9) h,AUC _0-t 分别为(615.2±226.3)、(589.4±210.1) h·ng·mL^-1,AUC _0-∞分别为(618.7±227.7)、(592.8±211.6) h·ng·mL^-1。受试制剂和参比制剂阿比特龙的AUC _0-t 、AUC _0-∞和C _max的几何均数比值（T/R）的90%置信区间均在80.00%至125.00%范围内。结论: 醋酸阿比特龙片受试制剂与参比制剂在餐后给药时具有生物等效性。     

溴莫普林胶囊人体生物等效性研究

目的 评价国产溴莫普林胶囊与进口hyprim 片的生物等效性, 为其临床应用提供试验依据。方法 采用单剂双交叉试验设计, 以乙萘酚为内标, 采用高效液相色谱法测定血中溴莫普林浓度, 计算药代动力学参数及试验制剂的相对生物利用度, 评价两制剂的生物等效性。结果 溴莫普林试验制剂和参比制剂主要药代动力学参数t_1/2(α) 分别为(2.1 ±1.0)和(1.9 ±0.9)h, t_1/2(β)分别为(43.2 ±4.8)和(42.4±4.3)h, T_peak 分别为(3.4 ±1.6)和(3.1 ±1.5)h, C_max 分别为(5.9 ±0.9)和(5.9±1.0)μg·ml^-1 AUC_0~132分别为(360.2 ±55.3)和(358.7 ±52.6)μg·h·ml^-1, AUC_0~∞分别为(423.8 ±56.0)和(422.5±51.1)μg·h·ml^-1。试验制剂溴莫普林胶囊相对生物利用度F 为(99.7 ±4.8)%。结论 溴莫普林试验制剂和参比制剂单剂口服双交叉试验AUC_0~132无显著性差异(P >0.05)。进一步双单侧t 检验和(1~2α)置信区间分析个体间、周期间和剂型间符合生物等效的假设, 即溴莫普林胶囊和进口hyprim 片为生物等效制剂。     

吗替麦考酚酯胶囊在中国健康男性受试者空腹及餐后状态下的完全重复交叉设计的生物等效性研究

目的：评价吗替麦考酚酯胶囊受试制剂与参比制剂在中国健康男性受试者空腹及餐后状态下的生物等效性。方法：空腹试验和餐后试验各入组40例中国健康男性受试者，均采用两制剂、两序列、四周期、完全重复交叉设计。受试者于每周期单剂量口服0.25 g吗替麦考酚酯胶囊受试制剂或参比制剂。采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）法测定血浆中吗替麦考酚酯和代谢产物麦考酚酸的浓度。通过Phoenix WinNonlin 8.0软件采用非房室模型计算药动学参数，使用SAS 9.4软件进行统计分析。对于参比制剂的个体内标准差（SWR）<0.294的药动学参数采用平均生物等效性（ABE）方法进行生物等效性评价，对于SWR≥0.294的药动学参数采用参比制剂校正的平均生物等效性（RSABE）方法进行生物等效性评价。结果：在空腹试验中，吗替麦考酚酯Cmax、AUC0-t、AUC0-∞以及麦考酚酸Cmax的SWR大于0.294（分别为0.643 4、0.456 5、0.434 9和0.335 7），（YT－YR）2－θS2WR的单侧95%置信区间上限分别为－0.217 0、－0.118 8、－0.104 4和－0.043 7，几何均值比（T/R）的点估计值分别为91.73%、98.95%、98.13%和92.09%，结果均符合RSABE的生物等效性判定标准。在空腹试验中，麦考酚酸AUC0-t和AUC0-∞的SWR小于0.294（分别为0.090 9和0.108 4），几何均值比（T/R）的90%置信区间分别为95.49%～100.07%和95.10%～100.26%，结果均符合ABE的生物等效性判定标准。在餐后试验中，吗替麦考酚酯Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的SWR大于0.294（分别为0.587 9、0.387 5和0.386 5），（YT－YR）2－θS2WR的单侧95%置信区间上限分别为－0.157 4、－0.085 2和－0.082 8，几何均值比（T/R）的点估计值分别为91.09%、99.58%和99.58%，结果均符合RSABE的生物等效性判定标准。在餐后试验中，麦考酚酸Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的SWR小于0.294（分别为0.260 9、0.112 2和0.127 5），几何均值比（T/R）的90%置信区间分别为91.28%～107.63%、97.39%～103.70%和96.72%～103.34%，结果均符合ABE的生物等效性判定标准。结论：吗替麦考酚酯胶囊的受试制剂与参比制剂在空腹及餐后条件下均生物等效。     

药代动力学研究在经口吸入制剂生物等效性评价中的应用进展

经口吸入制剂在哮喘和慢性阻塞性肺疾病的药物治疗中有着举足轻重的地位和极大的临床需求。开发与原研药具有相同的有效性、安全性且更为经济的国产仿制药,有助于解决药品的可及性问题,也能极大减轻国家的公共卫生负担。经口吸入制剂是一类药械组合复杂制剂,且具有药物递送和局部作用的特殊性,仿制药的开发及注册难度大。目前美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）、加拿大卫生部（Health Canada, HC）、欧洲药品协会（European Medicines Association, EMA）以及我国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）所推荐的经口吸入制剂生物等效性评价方法不尽相同,均认为药代动力学研究可评价经口吸入制剂在人体内的全身暴露（安全性）,但对于其在肺部沉积（有效性）研究中的作用尚未达成共识,原因是经口吸入制剂的疗效不仅由其肺部沉积量决定,还与肺部沉积区域有关。但相比于药效学/临床终点研究,药代动力学研究在评价制剂间的潜在差异上更灵敏更经济。本文主要对经口吸入制剂生物等效性研究的国内外指导原则和评价方法进行比较,并对药代动力学研究的试验设计及其在肺部沉积研究中的应用进展进行介绍。     

药效动力学研究在经口吸入制剂生物等效性评价中的应用进展

经口吸入制剂（orally inhaled drug products, OIDPs）是慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）和哮喘的药物治疗指南推荐的首选药物,存在着临床需求未满足的现状。药效动力学-生物等效性研究（pharmacodynamics-bioequivalence, PD-BE）是各国指导原则推荐评价OIDPs生物等效性的重要研究方法,它有效地弥补了体外研究、药代动力学-生物等效性研究（pharmacokinetics-bioequivalence, PK-BE）在评价仿制药与原研药疗效和安全一致性上的不足。OIDPs的PD-BE有两种研究方法,分别采用舒张试验模型以及激发试验模型,不同研究方法选用的药效评价指标不同,较常用指标包括：第一秒用力呼气容积（forced expiratory volume in the first second, FEV1）、比气道传导率（specific airway conductance, sGaw）、外周气道阻力（R5-20）以及激发剂浓度/剂量（PC20/PD20）。以FEV1为药效评价指标的PD-BE研究也是美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）、欧洲药品管理局（European Medicines Agency, EMA）以及中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）的指导原则所推荐、研究者所广泛认可的评价方法。在此类PD-BE研究中,不同OIDPs药物的试验方案在试验设计、试验数据处理、等效性评价标准等方面较为一致,同时在目标人群选择、单/多次给药、给药剂量、FEV1采集点设计等方面存在细节上的不同。本文结合了各国指导原则,就近五年来发表的OIDPs的PD-BE相关研究,对PD-BE研究在OIDPs的生物等效性评价中的进展进行综述,以期对经口吸入制剂的PD-BE研究提供重要理论信息。     

人体生物等效性临床试验风险伦理评估要点初探

人体生物等效性试验是评价制剂质量的重要指标。由于已有大量药物有效性和安全性的数据积累,因而其伦理风险往往容易被申办方和伦理委员会所忽视。本文列出了几个具体案例,对人体生物等效性试验中伦理风险提出了几个评估要点,包括：药品说明书中的不良反应;种族差异;健康志愿者和适应症患者不良反应差异等,以期为人体等效性试验的伦理风险控制提供有益的参考。     

阿哌沙班片在中国健康志愿者体内的生物等效性研究

目的:评价空腹及餐后单次口服阿哌沙班受试制剂和参比制剂的生物等效性。方法:采用单中心、随机设计,空腹组和餐后组受试者各24例,每周期口服受试制剂或参比制剂2.5 mg。采用LC-MS/MS法测定阿哌沙班血药浓度。采用WinNonlin6.4软件计算药动学参数,并进行生物等效性评价。结果:空腹组受试制剂与参比制剂的药动学参数分别为：Cmax（80±14）和（87±21） ng/mL,AUC0-t（713±136）和（733±142） h·ng·mL-1,AUC0-∞（722±143）和（741±142） h·ng·mL-1,tmax 2.5 h和2.5 h,t1/2（9±8）和（8±6） h,相对生物利用度按AUC0-t计算为97.16%,按AUC0-∞计算为97.20%。餐后组受试制剂与参比制剂的药动学参数分别为：Cmax（70±13）和（72±13） ng/mL,AUC0-t（642±130）和（690±135） h·ng·mL-1,AUC0-∞（652±129）和（704±138） h·ng·mL-1,tmax 2.5 h和2.5 h,t1/2（8±4）和（12±9） h,相对生物利用度按AUC0-t计算为93.03%,按AUC0-∞计算为92.62%。结论:受试制剂和参比制剂的空腹和餐后用药生物等效。     

盐酸普拉克索片在中国健康受试者的生物等效性试验

目的：研究盐酸普拉克索片与原研制剂森福罗的人体生物等效性。方法：24例健康受试者参加空腹试验,24例健康受试者参加餐后试验,均采用随机开放两周期交叉试验设计,分别于每周期单剂量口服0.25 mg盐酸普拉克索片受试制剂（T）或参比制剂（R）。采用液相色谱-串联质谱分析方法（LC-MS/MS）测定血浆中普拉克索浓度。用Phoenix WinNonlin 6.4计算药代动力学参数,其他统计分析工作使用SAS 9.3软件分析。结果：空腹组健康受试者口服受试制剂和参比制剂后的主要药代动力学参数（n=20）：Cmax分别为（481.15±102.21）、（497.25±133.31） pg/mL,Tmax分别为1.77（0.5,5）、1.50（0.5,5） h,AUC0-t分别为（6.18±1.49）、（6.20±1.28） pg·mL-1·h,AUC0-∞分别为（6.41±1.55）、（6.42±1.31） pg·mL-1·h,T1/2分别为（9.18±1.29）、（9.02±1.14） h。受试制剂Cmax、AUC0-t、AUC0-∞几何均数的90%置信区间分别落在参比制剂相应参数的92.20%～103.10%、94.06%～104.35%、94.17%～104.07%,均在80.00%～125.00%范围之间,符合生物等效性规定要求。高脂餐组健康受试者口服受试制剂和参比制剂后的主要药代动力学参数（n=22）：Cmax分别为（515.36±83.28）、（500.05±64.12）pg/mL,Tmax分别为2.00（1,4）、1.75（1,4）h,AUC0-t分别为（5.94±1.36）、（5.67±1.05）pg·mL-1·h,AUC0-∞分别为（6.16±1.43）、（5.88±1.11） pg·mL-1·h,T1/2分别为（8.92±2.00）、（8.85±1.98）h。受试制剂Cmax、AUC0-t、AUC0-∞几何均数的90%置信区间分别落在参比制剂相应参数的97.84%～107.41%、99.03%～108.79%、99.12%～108.68%,均在80.00%～125.00%范围内,符合生物等效性规定要求。结论：盐酸普拉克索片受试制剂和参比制剂在健康受试者体内具有生物等效性。     

国产尼莫地平胶囊和片剂生物等效性评价

目的 评价尼莫地平胶囊和片剂的生物等效性。方法 18 名健康男性志愿者随机交叉口服单剂量100mg 国产尼莫地平胶囊或片剂,2wk 后进行第2次试验,交叉服用同剂量的对照品或供试品,用高效液相色谱法测定血浆药物浓度。结果 血药浓度-时间曲线拟合表明,该药物符合体内一级吸收的一室开放模型。其C_max为(56.4±16.9)μg·L^-1,t_1/2ke为(2.08±0.42)h,t_peak为(1.27±0.52)h,AUC_0~9为(197.2±46.5)μg·h·L_-1,与对照品的主要药代动力学参数比较,经方差分析和双单侧t检验,无显著性差异(P>0.05)。供试品相对于对照品的生物利用度为(99.3±13.1)%。结论 两制剂体内过程相仿,具有生物等效性。