^177Lu-EDTMP和^177Lu-DOTMP的制备及其生物分布

研究了乙二胺四甲撑膦酸（EDTMP）和四膦酸亚甲基-四氮杂环十二烷（DOTMP）的^177Lu标记,优化了标记条件,并对标记物在正常小鼠体内的生物分布进行了研究。^177Lu-EDTMP的最佳标记条件为：EDT—MP25mg、^177LuCl3溶液100μL（12．8MBq）、pH8,100℃下反应30min;^177Lu—DOTMP的最佳标记条件为：DOTMP6．3mg、^177LuCl3溶液100μL（5MBq）,pH9,100℃下反应15min。^177Lu-EDTMP和^177Lu-DOTMP均具有较好的体外稳定性,室温下存放7d,放化纯度仍〉98％。生物分布结果显示,^177Lu-EDTMP和^177Lu-DOTMP主要浓聚于骨组织,经肾脏排泄,^177Lu-DOTMP较^177Lu-EDTMP的血液清除快。该结果表明两者都具有良好的骨靶向性。     

177Lu-EDTMP的标记研究及初步评价

用于肿瘤治疗的177Lu标记的放射性药物是当今研究的热点,177Lu—EDTMP可应用于骨转移癌疼痛的治疗。本工作优化了177Lu标记EDTMP的优化条件,并对标记物的靶向性进行了初步研究,同时还就正常动物体内生物分布和显像进行了研究。     

~(177)Lu-EDTMP的药盒法制备、大鼠体内生物分布及显像

通过反应堆辐照Lu2O3,再经化学处理制得177LuCl3溶液;制备了不同配比的含钙EDTMP药盒,并对其进行了177Lu标记;完成了177Lu-EDTMP在大鼠体内的生物分布及显像实验。标记实验结果表明,制得的177Lu标记自制EDTMP药盒可获得95%以上的标记率,且标记溶液的稳定性较好,在室温下放置一周后,放化纯度95%。生物分布及显像实验结果显示,药盒法制备的177Lu-EDTMP骨摄取高且滞留时间长,在注药1 h后骨的放射性摄取率3%ID.g-1,而在注药11 d后仍保持在2%ID.g-1以上,注药后13 d,显像图片中全身骨骼仍可清晰显示;主要经肾清除,血液清除快,注药3 h后,在血液及肌肉中的摄取率已接近本底水平;显像结果显示,除膀胱外其它主要器官及软组织中均未见明显的放射性浓集,体现出其作为骨痛治疗药物的良好体内分布特性。     

寡聚苯乙炔修饰RM26的177Lu标记和细胞内化研究

促胃泌素多肽受体（gastrin-releasing peptide receptor, GRPR）在多种肿瘤细胞中过度表达,可以被GRPR拮抗剂靶向。高的细胞内化率有助于提高放射性治疗药物的治疗效果,减少给药剂量。激动剂的内化率优于拮抗剂,但是严重的副作用限制了激动剂的应用。将具有跨膜能力的寡聚苯乙炔（OPE）和GRPR拮抗剂RM26偶联,可以提高拮抗剂的内化能力。本研究合成了两种多功能化合物NOTA-OPE-1-RM26和NOTA-OPE-2-RM26,分别进行¹⁷⁷Lu标记,得到了高放化纯度的标记物。标记化合物¹⁷⁷Lu-NOTA-OPEs-RM26在生理盐水、高糖培养液、新生牛血清中稳定存在。体外稳定性实验表明,引入OPE-1少量增加了化合物的内化率,而引入OPE 2显著增加了化合物的内化率。此外,引入OPE并没有改变RM26的特异性结合能力。实验结果表明,引入跨膜基团提高拮抗剂药物细胞内化率可行。     

DGA树脂辅助的循环淋洗技术制备无载体镥［177Lu］

为实现核医学广泛关注的新型医用放射性同位素¹⁷⁷Lu的国产规模化,利用中国绵阳反应堆（CMRR）进行无载体（n.c.a.）¹⁷⁷Lu的制备工艺研究。在常规的镧系树脂分离纯化¹⁷⁷Lu的流程中加入可以吸附洗脱液中金属离子的DGA树脂柱,并通过特殊的流路连接方式,实现淋洗镧系树脂柱洗脱液的“在线”循环。示踪实验和三次生产流程验证表明,第一级分离的废液量降低>86%。质检分析表明,循环淋洗技术制备的无载体¹⁷⁷Lu产品符合质量要求。研究表明,该技术显著降低了镧系树脂分离无载体¹⁷⁷Lu中的放射性酸废液总量,可用于规模化生产工艺。     

用于治疗骨转移癌疼痛的^177Lu-EDTMP的研究进展

恶性肿瘤患者发生骨转移的概率较高，且超过70％的骨转移癌患者会出现剧烈而持续性骨痛，严重影响其生活质量。因此，早期诊断骨转移癌并有效地控制骨痛有重要临床意义，^177Lu-EDTMP有望成为治疗此类疾病的有效药物。     

~(177)Lu-EDTMP放化纯度分析方法的建立

建立了177Lu-EDTMP放化纯度的纸色谱分析方法。以V(水)∶V(氨水)=50∶2为展开剂,WhatmanNo.540为固定相,在碱性条件下对177Lu-EDTMP和杂质177Lu3+进行分离。分析结果显示,本方法的分离度较好,177Lu3+的Rf=0,177Lu-EDTMP的Rf=0.9～1.0;方法相对标准偏差1%。本方法简便、快速,适用于177Lu-EDTMP溶液及药盒的放化纯度分析。     

153Sm-EDTMP和博宁治疗恶性肿瘤骨转移骨痛的疗效比较

为比较放射性药物^153Sm-EDTMP和化疗药物博宁对恶性肿瘤骨转移骨痛的疗效，将恶性肿瘤骨有痛患者18例随机分为^153Sm组和博宁组各9例进行分组治疗，采用骨痛状况评分标准，对患者治疗前后骨痛状况进行评分。受试者治疗前骨痛评分均≥6分；止痛效果采用4级评定法。结果：^153Sm-EDTMP组9例中2例好转，7例显效，无完全缓解，有效率为77．8％；博宁组9例中无效和加理4例，1例好转，显效3例，完全缓解1例，有效率44．4％，^153Sm-EDTMP对骨髓抑制制作为一过性，博宁无明显骨髓抑制作用；^153Sm-EDTMP与博宁治疗恶性肿瘤骨转移骨痛有效率相近（P＝0．3348），且疼痛减轻持续3周以上，但一过性血液毒性比博宁略为显著。     

亲肿瘤显像剂^99Tc^m（V）—DMSA显像对^153Sm—EDTMP治疗骨转移癌的疗效评价

使用亲肿瘤显像剂＾９９Ｔｃ＾ｍ（Ｖ）－ＤＭＳＡ,对１６例经＾１５３Ｓｍ－ＥＤＴＭＰ治疗２～８个疗程后的骨转移癌患者进行随访显像研究。结果表明,中轴骨转移灶的消失率为４８．１％,四枝骨转移灶消失率为４１．９％,总有骨转移灶消失率为４５．８％,＾９９Ｔｃ＾ｍ（Ｖ）－ＤＭＳＡ具有亲肿瘤特性和亲骨性,对于＾１５３Ｓｍ－ＥＤＴＭＰ治疗骨转移癌疗效的随访,具有理论上的可信性和客观性;对于＾１５３Ｓｍ－ＥＤＴＭ     

神经肽类似物DOTA-Substance P的~(177)Lu标记及其生物分布

为探讨神经肽类药物177 Lu-DOTA-Substance P(以下简称为177 Lu-DOTA-SP)用于人胰腺癌PANC-1的肿瘤显像及治疗的可能性,研究了DOTA-SP的177 Lu标记;考察了177 Lu-DOTA-SP在室温下生理盐水中与在37℃小牛血清中的稳定性;评价了177 Lu-DOTA-SP在正常昆明小鼠与人胰腺癌PANC-1模型裸鼠体内的生物分布特点,并对人胰腺癌PANC-1模型裸鼠进行了SPECT显像研究。结果表明,在优化条件下,DOTA-SP的177 Lu标记率90%,纯化后,177 Lu-DOTA-SP的放化纯度98%。177 Lu-DOTA-SP在生理盐水与5%小牛血清中显示了良好的稳定性,与浓度较高的血清(10%)竞争反应时,其降解稍快。177 Lu-DOTA-SP在正常昆明小白鼠体内的生物分布特点为:血清除快,肾放射性摄取高且滞留时间长;骨中有一定放射性摄取,且滞留长。177 Lu-DOTA-SP在人胰腺癌PANC-1模型裸鼠中的体内分布结果表明,肿瘤细胞中放射性摄取在给药后不同时间点均高于正常胰腺细胞中的放射性摄取,提示在PANC-1肿瘤细胞中有NK-1受体存在。SPECT显像结果显示,177 Lu-DOTA-SP在肿瘤细胞中放射性浓集并不明显。177 Lu-DOTA-SP应用于胰腺癌肿瘤显像与治疗的价值尚需进一步研究。     

177Lu-DOTMP在荷瘤小鼠体内的生物分布和兔SPECT显像研究

以1,4,7,10-四氮杂环十二烷和亚磷酸为原料合成了1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四甲撑膦酸（DOTMP）,并对其进行了¹⁷⁷Lu标记;观察了¹⁷⁷Lu-DOTMP在骨转移癌模型鼠体内的生物分布,并对日本大耳白兔进行显像。荷瘤鼠体内的生物分布结果显示：¹⁷⁷Lu-DOTMP可以选择性地在骨组织吸收,具有良好的靶向性,而且在血中清除较快,在其它脏器只有少量的摄取。日本大耳兔显像结果显示：¹⁷⁷Lu-DOTMP主要聚集于膀胱组织,即¹⁷⁷Lu-DOTMP主要通过肾排泄;注射后22 h 骨骼放射性摄取明显,46 h骨骼中放射性积聚更多。以上结果表明,¹⁷⁷Lu-DOTMP具有良好的骨靶向性,值得进一步研究。     

177Lu-DOTA-Bz-RGD dimer和177Lu-DOTA-Bz-PEG4-RGD dimer的制备及生物评价

制备了177Lu-DOTA-Bz-RGD dimer和177Lu-DOTA-Bz-PEG4-RGD dimer,并比较4个PEG分子的引入对标记条件标记化合物体外稳定性、标记化合物的药代动力学性质及其在小鼠体内生物分布的影响。薄层色谱法(TLC)和高效液相色谱法(HPLC)分析结果表明,反应液pH分别为4.0和6.0时,100℃反应15~20 min,两种标记化合物的标记率均>95%。在生理盐水体系中,二者均保持良好的稳定性,放置72 h放化纯度仍>90%。HPLC的分析结果和脂水分配系数lgPow的测定结果显示,177Lu-DOTA-Bz-PEG4-RGDdimer的脂溶性有所提高。引入4个PEG分子没有显著改变标记化合物的药代动力学性质及其在小鼠体内的生物分布。     

~(177)Lu-DTPA-BIS-BIOTIN的制备及正常鼠体内生物分布

研究了DTPA-BIS-BIOTIN的177Lu标记方法,优化了标记条件,并进行了标记物在正常小鼠体内分布实验。在最佳标记条件下(DTPA-BIS-BIOTIN 25μg,标记介质pH=4.5,80℃反应20 min),177Lu-DTPA-BIS-BIOTIN标记率大于99.0%,室温下放置96 h,标记物体外稳定性良好。正常小鼠体内分布实验结果表明,177Lu-DTPA-BIS-BIOTIN在血液中清除快,主要浓集于肝、脾和肾,经肾脏排泄。本研究为进一步采用177Lu-DTPA-BIS-BIOTIN进行肿瘤预定位显像及治疗研究提供了实验基础。     

177 Lum的分离纯化和177Lum-EDTMP的制备

介绍了一种新的177Lum分离纯化方法堆照天然Lu2O3靶,经过长时间冷却后,配制成0.1 mol/L的HCl溶液并注入NH4+型阳离子交换柱,用0.12 mol/L α-羟基异丁酸洗脱177Lum及其他放射性核素,将含有177Lum的洗脱液通过H+型阳离子交换柱,用0.1 mol/L HCl溶液除去α-羟基异丁酸,又用6 mol/L的HCl洗脱、蒸干后得到177Lum的0.1 mol/L HCl溶液.最后得到177Lum的放射性活度为18.17 MBq,Lu2O3比活度为0.624 MBq/mg,放射性纯度大于99%,产率为97%.用得到的177Lum对EDTMP进行标记,建立了测定177Lum-EDTMP标记率的快速展开体系.当ρ(EDTMP)＞0.15 mg/mL,ρ(Lu2O3)=0.047 mg/mL,pH=5～11,在室温下反应5 min时,177Lum-EDTMP的标记率大于97%.表明177Lum-EDTMP可用于潜在骨肿瘤治疗剂177Lu-EDTMP的进一步研究.