磺酰胺基取代的咪唑化合物放射增敏作用的研究

研究全新放射增敏剂——磺酰胺取代的咪唑化合物(化学名：简称SIM)在细胞水平和动物水平的放射增敏作用。离体研究采用体外细胞克隆培养法观察不同浓度SIM对乏氧状态下的V79细胞的放射增敏效应。整体研究选取荷Lewis肺癌C577BL小鼠,腹腔注射不同剂量的SIM且2h后给予10Gy的局部照射,观察小鼠的肿瘤体积的变化。结果表明,SIM对V79细胞呈较明显的增敏效应,增敏比为1．12-1．81。给药照射组的肿瘤相对生长速率明显减慢。研究提示是一个新型的放射增敏剂。     

甲硝羟乙唑衍生物(CM)对离体乏氧L_(7712)翻胞的辐射增敏作用

本文报道了用马血清代替小牛血清改进和建立了能用于检测L_(7712)细胞存活率的ADC法。并用此法研究证明了我们合成的甲硝羟乙唑衍生物(CM)对离体乏氧L_(7712)细胞有明显的辐射增敏作用,其SER值为2左右,较原化合物灭滴灵的SER(1.2)约提高67％。CM对缺氧细胞存活率的抑制作用比有氧下强。与前文报道的CM对荷瘤小鼠S_(180)缺氧下照射有辐射增敏作用及对鼠乏氧S_(180)生长有抑制作用的结果一致。作者对台盼蓝染色法和ADC法检测细胞存活率作了比较。     

极谱法测定辐射增敏剂的亲电子能力及其与增敏作用的关系

采用差示脉冲极谱法测定和比较了新型辐射增敏剂CM、MISO、灭滴灵的半波电位(E_(1/2));结果其E_(1/2)。值大小次序为MISO>CM>灭滴灵;进一步证明了它们的还原能力与其辐射增敏作用密切相关。虽然CM的亲电子能力及其离体辐射增敏作用居中,但其毒性小,有一定的亲肿瘤组织作用,治疗指数高,初步临床结果表明它是一个低毒有效的辐射增敏剂。     

线粒体靶向6-(4-(二甲氨基)吡啶)甲基香豆素的合成及其辐射增敏作用

通过溴化和亲电两步反应得到线粒体靶向的抗肿瘤及辐射增敏药物6-(4-(二甲氨基)吡啶)甲基香豆素,探讨其对肺癌细胞系A549的抑制作用及辐射增敏作用。采用MTT法检测其对A549细胞的抑制率;克隆形成法检测辐射增敏作用(通过多靶单击方程拟合A549细胞的吸收剂量存活曲线,求出辐射增敏比,评价增敏效果);DCFH-DA法测定活性氧(Reactive oxygen species,ROS)含量。结果表明:A549细胞抑制率与药物浓度基本呈正相关;和照射组相比,联合组(照射加给药)存活分数明显降低(p0.05),辐射增敏比RSE=1.585;各剂量下,联合组与照射组相比,ROS均有显著性提高(p0.05)。结果提示,6-(4-(二甲氨基)吡啶)甲基香豆素对A549细胞具有抑制作用,且呈剂量依赖性;对A549细胞具有辐射增敏作用;可以显著提高A549细胞中的ROS含量。     

血卟啉衍生物对8MeVβ射线照射小鼠乳癌MA737的增敏作用

实验用纯系津白2号雌鼠,自发可移植性乳腺癌MA 737,腹腔内注射血卟啉衍生物(HPD),2～3mg,20～30 mg/kg,100～150 mg/kg,注射4～8小时后进行照射,照射用8 MeVβ线,剂量分组为5、7、12、15、20Gy。照后逐日测量肿瘤的三径。测定结果用计算机程序进行分析。根据计算结果绘制剂量效应曲线。并由此曲线计算出增敏比(Sensitizer enhancement ratio)SER。 实验结果表明:腔腹内注射小剂量HPD(2～3 mg/kg)后增敏比为1.2,中剂量20—30 mg/kg时,增敏效果并不增加,大剂量100～150 mg/kg时增敏作用反而不如小剂量时好。提示血卟啉的放射增敏作用在小剂量时为好,为临床使用小剂量血卟啉增敏时多次用药及减少正常组织损伤提供了实验依据。     

凝溶胶蛋白在急性放射损伤防护中的作用

采用4、8Gy137Csγ射线照射BALB/c小鼠,于照后不同时间ELISAKit检测小鼠血浆凝溶胶蛋白(gelsolin)含量变化;6Gy137Csγ射线照射小鼠,照后不同时间STAGO血液凝集仪检测血浆凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)含量;分别于照后2、7天检测血浆丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、全血谷胱甘肽(GSH)含量。实验结果表明,小鼠4、8Gy照后24h时,血浆gelsolin水平升高,24～72h持续下降,下降程度与照射剂量正相关。6Gy照射后初期及中期,gelsolin给药组血浆PT、APTT显著高于单纯照射对照组,FIB低于单纯照射对照组。6Gy照后后期,gelsolin给药组PT、APTT显著低于单纯照射对照组,FIB低于单纯照射对照组。6Gy照射小鼠2、7dgelsolin给药组GSH、SOD显著高于单纯照射对照组,MDA显著低于单纯照射对照组。说明gelsolin在急性放射损伤中对改善辐射出血损伤、清除辐射诱导自由基具有一定作用。     

LGK-974对人肝癌细胞系HepG2的辐射增敏作用

观察LGK-974(CAS:1243244-14-5)对人肝癌细胞系HepG2的辐射增敏作用,并探讨可能的作用机制。应用四甲基偶氮唑盐(MTT)比色法检测LGK-974对HepG2细胞的生长抑制作用;细胞克隆形成法确定1.0mmol/L LGK-974对HepG2细胞放疗敏感性的影响;H2DCFH-DA探针流式细胞法检测细胞活性氧(Reactive oxygen species,ROS)水平;RT-PCR及Western Blot法检测Nrf2及其下游NQO-1、HO-1基因的转录水平和蛋白表达水平。结果显示,LGK-974抑制HepG2细胞的生长分裂和增殖,24、48、72 h的半抑制浓度(IC50)为4.3、2.14、0.536mmol/L(p0.05);1.0mmol/L LGK-974对HepG2细胞的放射增敏比(SERD0)为1.37;LGK-974能增大辐射产生的ROS水平(p0.05);照射后Nrf2及其下游基因HO-1、NQO-1的转录水平和表达水平均增加;LGK-974能降低辐射对Nrf2、HO-1和NQO-1的转录和表达水平的增加作用(p0.05)。由此得出,LGK-974对人肝癌细胞系HepG2具有明显的辐射增敏作用,其机制可能是抑制Nrf2信号通路,阻止细胞缓解辐射产生的氧化压力。     

泰索帝对Lewis肺癌放疗增敏作用的实验研究

研究了泰索帝（docetaxel）对荷Lewis肺癌C57BL小鼠的放疗增敏作用。给荷Lewis肺癌C57BL小鼠腹腔注射不同剂量的泰索帝12h或48h后进行10Gy局部照射，结果表明，经过泰索帝放疗增敏治疗后肿瘤生长相对速率明显减慢，4个放疗增敏组q值在1.21-1.38之间。研究还显示泰索帝的放疗增敏作用机制是通过将大量增殖期细胞阻滞的G2和M期以及诱导细胞凋亡。本实验提示秦索帝作为放疗增敏剂应用于肺癌的治疗，既发挥了化疗作用，又具有放疗增敏作用，是很有开发潜力的抗肿瘤药物。     

环氧化酶抑制剂Celecoxib增强脑胶质瘤SHG44细胞辐射敏感性的体外实验研究

为了研究COX-2选择性抑制剂celecoxib对人脑胶质瘤细胞SHG44的辐射增敏作用,用MTT法检测celecoxib对细胞存活分数的影响,用克隆法、RT-PCR法检测celecoxib或联合60Coγ射线照射与细胞克隆存活率及COX-2 mRNA表达水平的关系,探讨celecoxib辐射增敏的可能作用机制,为临床有效治疗胶质瘤提供实验依据.结果表明celecoxib细胞毒性作用随浓度升高而升高;celecoxib能抑制细胞克隆形成,联合60Coγ射线照射显示出协同作用;与对照组、单独药物和照射组相比较,celecoxib联合照射后COX-2 mRNA的表达水平均有所降低.本实验研究认为COX-2选择性抑制剂celecoxib对人脑胶质瘤SHiG44细胞具有辐射增敏作用,其机制与COX-2 mRNA表达水平密切相关.     

一种新型的肿瘤定位辐射增敏药物(CM)的合成与作用研究

Misonidazale和甲硝羟乙唑(灭滴灵)等硝基化合物是目前提高实体瘤中乏氧细胞辐射敏感较好的一类亲电子化合物,由于其对神经系统毒副作用较大,因而限制了该类药物的临床应用。为了提高其辐射增敏疗效而降低其神经毒性,我们合成了一种具有亲肿瘤和辐射增敏的新型的双功能化合物——甲硝羟乙唑衍生物(CM)。经元素分析、mp测定、TLC、纸电泳、紫外及红外光谱     

磺酰胺基取代的咪唑化合物对荷H22肝癌小鼠的放射增敏效应

研究全新放射增敏剂－磺酰胺基取代的咪唑化合物（化学名：１－取代－４－磺酰胺基咪唑,简称ＩＶｂ。）对荷Ｈ２２肝癌小鼠的放射增敏作用。实验结果表明：与空白对照组相比,照射前腹腔注射Ｉｖｂ０．５８～０．１４ｇ／ｋｇ后,肿瘤体积变小,肿瘤相对增长速度明显减小,肿瘤抑制率增加,肿瘤生长延迟天数也有一定程度增加,表现出ＩＶｂ对肿瘤生长的抑制作用,其中以照射前注射０．２９ｇ／ｋｇ剂量组最明显（肿瘤抑制率为４８％）。而单纯照射组、单纯用药（高、中、低剂量）组和空白对照组相比,则没有明显的抑制肿瘤作用。与单纯照射组相比,照射加用药０．２９ｇ／ｋｇ,肿瘤相对增长速度明显减小,肿瘤抑制率增加,肿瘤生长延迟天数也有一定程度增加。由此可见,ＩＶｂ对Ｈ２２肝癌具有放射增敏作用。     

N-乙酰半胱氨酸对HT22细胞辐射诱导氧化应激及增殖和凋亡的影响

为探讨N-乙酰-L-半胱氨酸(N-acetylcysteine, NAC)对辐射相关氧化应激和海马神经元HT22细胞的增殖及凋亡的影响。首先选用不同剂量(0、2、4、6、8、10、12 Gy)的X射线分别照射HT22细胞,筛选出最佳照射剂量(10 Gy),然后进行实验分组:空白对照(Control)组,单纯照射(RT)组,照射+NAC(RT+NAC)组,照射后继续培养24 h后,CCK-8法检测细胞增殖、AnnexinV/PI双标记流式细胞术检测细胞凋亡情况;DCFH-DA荧光探针检测细胞内活性氧(reactive oxygen species, ROS)水平以评估细胞内氧化应激程度,比色法测定细胞内谷胱甘肽(glutathione, GSH)、丙二醛(malondialdehyde, MDA)含量、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)活性,Western blot检测Cleaved caspase-3、Bax、Bcl-2蛋白表达变化。结果表明,(1)2 Gy的照射对细胞增殖的影响不明显,当辐射剂量大于2 Gy时,随着辐射剂量的增高,HT22细胞增殖率明显降低(p<0.05);辐射剂量达10 Gy时,细胞增殖抑制率接近50%,因此将10 Gy作为实验最佳辐射剂量。(2)给予10 Gy X射线照射前给予NAC预处理可明显增加HT22细胞的增殖率(p＜0.01)。(3)给予10 Gy X射线照射可明显增加细胞内ROS、MDA含量(p＜0.01),减少细胞内GSH含量和SOD的活力(p＜0.01),促进凋亡蛋白Bax、Cleaved-caspase-3的表达(p＜0.01),细胞凋亡率显著增加(p＜0.01);NAC可减少照射后细胞内ROS和MDA含量(p＜0.01),提高GSH水平及SOD活性(p＜0.01),显著减少凋亡蛋白的表达和细胞凋亡。以上结果表明NAC可抑制辐射相关氧化应激,减少辐射对HT22细胞增殖抑制,减少细胞凋亡。     

青蒿素与蒿甲醚对人鼻咽癌CNE-1细胞放射增敏作用的比较研究

为了比较青蒿素(Artemisinin)和蒿甲醚(Artemether)对人鼻咽癌CNE-1细胞放射增敏作用的差异,取指数生长期的人鼻咽癌CNE-1细胞,采用细胞克隆形成法分别检测青蒿素和蒿甲醚对CNE-1细胞生长的抑制效应,比较两种药物抑制效应的差异性,并确定实验的药物浓度;将人鼻咽癌细胞分为对照组、单纯药物组、单纯照射组及联合治疗组。单纯药物组、联合治疗组分别分为青蒿素组和蒿甲醚亚组,射线照射剂量为0、2、4、6和8Gy,采用多靶单击数学模型拟合细胞存活曲线,取放射增敏比(SER)为达到相同生物效应时,单纯照射的剂量与联合治疗组的剂量之比。实验结果表明,两种药物对细胞的抑制作用均随着药物浓度的提高而增强,存在剂量依赖关系。青蒿素对CNE-1细胞的抑制作用高于蒿甲醚,测得青蒿素放射增敏比(SER)为1.272,蒿甲醚SER为1.481,表明蒿甲醚较青蒿素对人鼻咽癌CNE-1细胞具有更强的放射增敏作用。     

低剂量照射及其微观剂量分布

辐射防护关心低剂量照射的生物效应,特别是辐射致癌效应。多大水平的照射为低剂量照射并无明确规定。UNSCEAR[1986B-24段,1988F-7段]提出对低LET辐射可以把0-0.2,0.2-2.0,2-10和>1cGy分别称为低、中、高和极高剂量;对高LET辐射(如快中子)把<0.05Gy和>0.05Gy分别称为低和高剂量。对所有辐射,低剂量率指<0.05mGy/min,高剂量率指>0.05Gy/min,介于其问者为中等剂量率。通常的     

新增敏剂-甘氨双唑钠对体内肿瘤的放射增敏作用

采用4种不同肿瘤模型的荷瘤小鼠,观察了CMNa对受照小鼠肿瘤的作用。结果表明：与单纯照射组相比,CMNa能明显地减慢肿瘤的生长速度;增加肿瘤生长的延迟天数,4种肿瘤模型均得到相同的结果。绝大多数SER值在1．3以上。实验结果表明,CMNa对体内肿瘤亦有明显的放射增敏作用。然而在相似条件下,以CFU－GM为指标,在研究CMNa对受照正常小鼠对γ射线敏感的造血组织有否影响时,却未观察到CMNa对正常组织的放射增敏效应,与单纯照射组相比,CFU－GM无变化,SER＝1,其治疗增益指数（TGF）均在1．3以上。提示：CMNa将有希望成为临床肿瘤治疗有效的新型放疗增敏药。     

磺酰胺基取代的咪唑化合物对荷H22肝癌小鼠的放射？…

研究全新放射增敏剂－磺酰胺基取代的咪唑化合物（化学名：１－取代－４－磺酰胺基咪唑,简称ＩＶｂ）。对荷Ｈ２２肝癌小鼠的放射增敏作用。实验结果表明：与空白对照组相比,照射前腹腔注射Ｉｖｂ０．５８￣０．１４ｇ／ｋｇ后,肿瘤体积变小,肿瘤相对增长速度明显减小,肿瘤抑制率增加,肿瘤生长延迟天数也有一定程度增加,表现出ＩＶｂ对肿瘤生长的抑制作用,其中以照射前注射０．２９ｇ／ｋｇ剂量组最明显（肿瘤抑制率为４８％     

人扁桃体细胞经γ射线照射后产生淋巴因子能力的变化 Ⅰ.白细胞介素-2

人扁桃体细胞经不同剂量(0～40Gy)γ射线照射后,用PHA刺激,在不同培养时间(24～96h)内,以MTT法测其上清液中IL2活性。结果显示:(1)照射2.5Gy,IL2活性下降,5～20Gy范围内,活性维持在一定水平,照射40Gy,活性显著下降;(2)48～96h的培养上清液中IL2活性呈现持续高水平。照射剂量与培养时间对IL2的产量变化没有交互影响。本文结果与文献报道的辐射促使人外周血淋巴细胞IL2产量增加的结果不同,可能是扁桃体中T细胞亚群的组成、分布及功能与外周血不同,因此对辐射的敏感性也有差异。     

丙双吗啉对(AT2153)乏氧的人肺腺癌细胞系(SPC-A-1)的辐射增敏活性研究

一种属于哌嗪二酮类衍生物的抗癌新药—丙双吗啉(AT_(2153),MST_(-02))是由任云峰等合成的,它对多种肿瘤有显著作用,对小鼠肉瘤S_(37)也有辐射增强作用。本工作利用细胞集落形成技术,研究丙双吗啉对乏氧条件下离体培养的人肺腺癌细胞系(SPC-A-1)的辐射增敏效应,在药物浓度为0.1mmol dm~(-3)时,增敏比(SER)为1.22,C_(1.6)值为0.29m mol·dm~(-3)。丙双吗啉是一种具有潜在能力的辐射增敏剂。     

青蒿琥酯对人宫颈癌HeLa和Siha细胞辐照后DNA损伤水平的影响

为研究青蒿琥酯联合照射对人宫颈癌HeLa和Siha细胞DNA损伤的影响,取对数生长期细胞,通过MTT比色法测定不同浓度青蒿琥酯作用24h对HeLa和Siha细胞生长的抑制效应,将细胞分为单纯照射组和联合治疗组,每组分别给予0、2、4、6Gy四个剂量的60↑Coγ射线照射,应用单细胞凝胶电泳（SCGE）法检测青蒿琥酯对HeLa和Siha细胞照射后DNA损伤的影响。MTT结果表明,青蒿琥酯对宫颈癌HeLa和Siha细胞的生长抑制呈剂量依赖性。单细胞凝胶电泳法检测发现：联合治疗组HeLa细胞经0、2、4和60↑Coγ射线辐照后彗星细胞的尾部DNA百分数及Olive尾矩明显大于单纯照射组,差别有统计学意义（P〈0．05）,而Siha细胞联合治疗组与单纯辐照组相比,无明显差异。实验结果表明,青蒿琥酯对p53突变型予宫颈癌HeLa细胞具有明显的放射增敏作用,而对p53野生型子宫颈癌Siha细胞没有明显的放射增敏作用。     

甲硝唑氨酸对X线引起V_(79)细胞潜在致死损伤后修复作用的影响

本文报道了6—12GyX线照射引起坪台期V_(79)细胞潜在致死损伤(PLD),经保温2—6h后可以得到修复。细胞存活率比可提高到1.5—2.0。这表明有潜在致死损伤修复(PLDR)作用。当受照细胞经无毒浓度(≤2mmol/L)甲硝唑氨酸(CM)作用后,存活率随CM浓度增加而下降,这是由于CM抑制了细胞PLDR作用。经6—12GyX线照射加CM作用后的细胞PLD的修复抑制因子(RIF)在1.3—46.3之间。以照射12Gy和CM作用6h的RIF值为最大。使用0.5、1.0及2.0mmol/LCM时,其RIF值分别为14.03、28.16和46.30。RIF值亦随照射剂量的加大、CM作用时间的延长及其浓度的增加而增高。这可能由于CM对X线引起细胞PLD的固定而阻断其修复作用。本文亦对CM抑制细胞PLDR作用的分子机制进行了讨论。