靶介导的药物处置模型研究进展

自1994年Gerhard Levy博士提出靶介导的药物处置（target-mediated drug disposition, TMDD）的概念以来,相关研究越来越多,实验技术的发展也为采用运用数学和模型的方法描述TMDD提供更多数据 。随着近年来生物药研发的热潮,TMDD模型在药物研发中的应用也越来越广泛,本文将从TMDD模型的提出开始,介绍其模型结构复杂化和计算近似简化的过程,并探讨不同模型的应用。     

模型引导的药物开发在新药研发中的应用

模型引导的药物开发（MIDD）通过应用各类数学模型进行定量分析,从而指导新药开发和决策。MIDD在先进药物研发企业中的研发决策应用,以及先进监管部门的监管决策尤其美国FDA的应用,已较为普遍和成熟,但在国内创新药研究中的普及率还相对较低。本文根据作者实际工作经验,基于当前新药临床药理专业审评中常见的模型研究内容和有代表性的案例,结合国内外MIDD相关技术指导原则,对MIDD的主要应用范畴进行了探讨,并简要讨论了MIDD应用于新药研发的几点建议和注册申报的一般考虑,供新药开发企业和研究者讨论或参考。     

生理药代动力学模型在创新药物评价中应用及其若干问题的思考

生理药代动力学模型（PBPK）是建立在机体生理学、解剖学、药物代谢和药物转运特性及其药物理化性质和药物与机体相互作用等基础上的。PBPK可以定量预测血浆和组织中药物和代谢产物浓度;病理状态下药代动力学;研究特殊人群中药代动力学;基于动物数据预测人体药代动力学;基于体外代谢和转运参数预测在体药代动力学;指导药物制剂评价;基于体外药物转运、代谢和药效学/毒性数据和PBPK-PD预测在体药效和毒性;预测药物相互作用;评估代谢酶和转运体对药物处置贡献等。本文旨在结合案例评述PBPK在创新药物评价中的应用及值得注意的若干问题。     

单克隆抗体药物药代动力学特征、分析方法以及体内分析方法学研究进展

近年来,单克隆抗体药物发展迅速,在肿瘤、免疫、血液等系统疾病领域应用日益广泛。截至2019年其全球处方药物市场占比已达15.3%（1 400亿美元）。单克隆抗体药物作为一种大分子蛋白,因其特殊的结构和生理性质,在体内的吸收、分布、代谢及排泄均与小分子药物存在较大差异,具有靶点介导的药物处置、非线性药动学代谢、时间依赖性、较长的半衰期等独特的药代动力学特征,充分了解这些特征有益于该类药物分析方法的开发。单克隆抗体药物在生物体内的处置具有特殊性和复杂性,极大地增加了生物检测的难度,因此必须建立专属、灵敏、准确、可重复的测定分析方法。本文旨在论述单克隆抗体药物的药代动力学特征、常用分析方法及其优缺点、体内分析方法学验证要求等,并逐点与小分子药物进行对比讨论,以期为单克隆抗体药物的分析技术开发提供部分参考。     

三维细胞模型在抗肿瘤药物早期药代动力学筛选中的应用进展

肿瘤治疗是近年来药物研发的热点,但肿瘤仍是全球致死率最高的疾病之一。造成这一现象的主要原因之一在于药物的PK/PD行为不佳,临床转化失败率极高。因此,完善药物临床前的动力学评价体系十分必要。由于在体动物模型的评价体系无法解释大量靶点在细胞内的抗肿瘤药物的动力学特征;单层细胞模型作为主流的体外评价模式,与实体瘤内的真实情况相差甚远。因此,亟需建立一种新的评价体系。三维细胞模型与传统的二维单层细胞相比,能够更真实地模拟实体瘤的生理状态及微环境,可以基于类组织水平、细胞水平、亚细胞水平全面评价药物的动力学行为,弥补了体内外研究的不足。本综述将基于以下两个方面对三维细胞及其在药代动力学中的应用进行全面的介绍:（1）三维细胞的培养方法及其与在体肿瘤组织的相似性;（2）三维细胞在抗肿瘤药物的药代动力学评价中的优势及应用。     

偏头痛药物预防及治疗新进展

偏头痛是一种常见的神经内科疾病,严重影响生活质量,目前临床上的常用治疗药物尚不能满足临床需求。随着研究的不断深入,5-羟色胺1F受体激动剂、靶向作用于降钙素基因相关肽（CGRP）的药物等越来越多地被研发和上市。本文系统评估这些药物的作用机制、安全性及有效性、代谢特点等,为临床防治偏头痛提供更为科学的依据。     

生理药代动力学模型的发展应用动态及其与其他建模方法的融合

生理药代动力学（physiologically based pharmacokinetics,PBPK）是定量药理学的主要研究领域之一,其在新药研发和临床医疗实践的各个阶段均发挥着重要作用,包括药物早期开发阶段的人体药动学（pharmacokinetics,PK）预测、临床研究阶段考察各种生理和病理等因素对PK的影响、特殊人群剂量调整、药物相互作用等。近年来,PBPK模型在工业界的应用越来越广泛,监管机构也认可PBPK模型在药物研发中的积极指导作用。随着模型指导的药物研发的发展和普及,将PBPK模型与其他常用建模方法,包括群体药代动力学（population pharmacokinetics,PopPK）、药代动力学/药效动力学（pharmacokinetic/ pharmacodynamic,PK/PD）模型和基于模型的Meta分析（model-based meta-analysis,MBMA）相融合可实现优势互补。本文简介了PBPK的起源、发展和应用现状,并对其与PopPK、PK/PD和MBMA的融合应用进展进行综述。     

儿童生长发育对药物作用的影响及意义

儿童用药不同于成人,随着年龄增长身体的发育会影响药物的吸收、分布、代谢及清除等许多方面,从而影响药物的药代动力学。儿童的用药量及用药间隔随年龄增长而有所变化,临床上儿童用药应当制订与年龄相适应的最佳方案,而不是简单的按体重或年龄给药。     

柚皮苷的药物代谢动力学研究概况与进展

柚皮苷是一种二氢黄酮类化合物,具有促进胃肠蠕动功能,主要存在于枳壳、枳实、骨碎补、化橘红等中药中。柚皮苷的口服吸收差,体内分布广泛,主要经开环、脱氢、裂解等反应产生对羟基苯丙酸、对羟基桂皮酸等代谢产物而排出体外。同时柚皮苷还能够通过抑制部分转运体、代谢酶的活性与其他药物发生相互作用,从而影响其他药物的代谢过程。本文通过综述柚皮苷的药物代谢动力学特征及柚皮苷对其他药物的代谢动力学的影响,发现柚皮苷代谢过程的相互作用机制及基因多态性对其药代动力学特征的影响尚需深入研究。     

新型冠状病毒肺炎抗病毒药物的治疗药物监测及药代动力学研究进展

近期新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染所致肺炎疫情的爆发给各国公共卫生和治理带来了重大挑战。目前临床上尚无针对SARS-CoV-2的特效药,采用的多为既往治疗严重急性呼吸综合征(SARS)和中东呼吸综合症(MERS)的抗病毒药物。本文旨在对有关抗病毒药物及其药代动力学特征进行整理和分析,并对其开展治疗药物监测(TDM)的特点和必要性进行探讨,从而为抗SARS-CoV-2治疗中的用药安全提供参考。     

药物微生物组在新药研发中的应用

药物基因组学研究宿主基因层面对药物安全性与有效性的作用,指导新药研发过程。但宿主基因层面不能完全解释个体间药效差异。药物微生物组学是药物基因组学的重要扩展,研究肠道微生物对药物安全性与有效性的影响。目前与肠道微生物相关的大数据、多组学分析、粪菌移植、合成生物学等学科与技术已逐步在新药研发中应用,本文综述了新药研发的现状以及肠道微生物与药物相互作用,概括了目前肠道微生物相关药物的研发进展。     

药代动力学研究在经口吸入制剂生物等效性评价中的应用进展

经口吸入制剂在哮喘和慢性阻塞性肺疾病的药物治疗中有着举足轻重的地位和极大的临床需求。开发与原研药具有相同的有效性、安全性且更为经济的国产仿制药,有助于解决药品的可及性问题,也能极大减轻国家的公共卫生负担。经口吸入制剂是一类药械组合复杂制剂,且具有药物递送和局部作用的特殊性,仿制药的开发及注册难度大。目前美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）、加拿大卫生部（Health Canada, HC）、欧洲药品协会（European Medicines Association, EMA）以及我国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）所推荐的经口吸入制剂生物等效性评价方法不尽相同,均认为药代动力学研究可评价经口吸入制剂在人体内的全身暴露（安全性）,但对于其在肺部沉积（有效性）研究中的作用尚未达成共识,原因是经口吸入制剂的疗效不仅由其肺部沉积量决定,还与肺部沉积区域有关。但相比于药效学/临床终点研究,药代动力学研究在评价制剂间的潜在差异上更灵敏更经济。本文主要对经口吸入制剂生物等效性研究的国内外指导原则和评价方法进行比较,并对药代动力学研究的试验设计及其在肺部沉积研究中的应用进展进行介绍。     

新药研发中群体药动学/药效学研究的一般考虑

群体药动学/药效学研究以及基于此之上的量效关系研究已成为新药研发与监管的工具与重要组成部分。将其有机地嵌入新药研发和评审过程中,将能够使研发和评审更为高效,并回答一些传统药动学/药效学无法回答的问题。作为专家共识,本文对群体药动学/药效学研究在新药研发与评审中的应用、试验设计、模型分析方法、分析结果的质量控制与研究报告内容进行了论述。作者们期望本文能为群体药动学/药效学研究在我国新药研发中的应用提供积极有益的参考。     

药物代谢创新模型：基因编辑大鼠和小肠3D类器官

药物代谢与药代动力学（drug metabolism and pharmacokinetics, DMPK）是研究药物的吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion）过程的科学,评估药物的DMPK特征对药物的前期开发和后期临床精准用药至关重要。药物代谢模型的创新构建促进了药物DMPK评估体系的发展和完善。本文基于我们的研究成果,总结了药物代谢创新模型的最新进展与应用,主要关注以下两个方面：（1）CRISPR/Cas9（clustered regularly interspaced short palindromic repeats-CRISPR-associated）技术创新构建药物代谢酶（包括CYP2E1,CYP3A1/2,CYP2J3/10,CYP1A2）和药物转运体（包括P-gp,OATP1B2）基因敲除（knockout, KO）大鼠模型,并应用于DMPK及其生理功能相关研究;（2）创新性将小鼠和人小肠3D类器官（organoids）应用到ABC（P-gp, BCRP, MRP2）转运蛋白的功能研究。上述药物代谢创新动物模型和类器官模型,不仅有利于评价药物代谢酶和转运体在DMPK中的作用,还有助于深入认识其在机体正常生理活动中的作用功能。     

CYP3A4 和P 糖蛋白与药物的肠道处置

肠CYP3A4 介导的生物转化和P 糖蛋白介导的药物主动泵出肠细胞是决定口服药物生物利用度的主要因素。有证据显示CYP3A4 和P 糖蛋白在小肠不是共同调节的, 但两者在药物肠道处置中的协同作用已得到体外试验和动物体内试验的证实。进一步了解两者的相互作用有助于改善CYP3A4 /P 糖蛋白底物的生物利用度。     

从纳武利尤单抗用法用量变更看模型引导的药物开发方法在剂量优化中的应用

纳武利尤单抗是一种针对细胞程序化死亡-1（PD-1）受体的人源化单克隆抗体,2014年美国食品药品管理局（FDA）初始批准的用法用量为3 mg/kg每2周一次（Q2W）,2016年变更为固定剂量240 mg Q2W,后于2018年获得批准使用480 mg Q4W。基于已有临床研究数据,采用模型引导的药物开发（MIDD）方法对药物暴露量、安全性和有效性进行分析的结果,是支持监管部门批准纳武利尤单抗新用法用量的关键证据。本文分析了纳武利尤单抗最初上市以及后续2次剂量变更过程中的相关研究内容和评价考虑,讨论了MIDD方法在剂量优化中的应用。     

药物干预近视眼发生发展的研究现状

近视是儿童及青少年最为常见的眼部疾病。随着近视和高度近视的患病率逐年增加,高度近视及其并发症所导致的低视力及致盲的人数也逐渐增加。但近视的发生和发病机理目前并不清楚,现有的干预方法有光学和药物等措施。本文旨在总结近年来在临床和动物试验期方面讨论药物干预近视的研究进展。