盐酸戊乙奎醚片多次给药人体耐受性试验

目的: 评价健康人体对多次给药盐酸戊乙奎醚片的安全性和耐受性。方法: 16名健康受试者经筛选进入临床试验,参与为期 7 d 的连续给药耐受性试验。根据单次给药耐受性试验结果确定第一组多次给药剂量 0.6 mg•次^-1•d^-1,第二组给药剂量0.8 mg•次^-1•d^-1。观察用药前后受试者临床症状、生命体征,血常规、尿常规、血生化等实验室检查指标变化,并监测心电图,观察和记录不良事件。结果: 全部16例受试者均按方案完成试验。部分受试者给药后脉搏和心率出现低于正常范围的情况（P＜0.05）。其他生命体征、实验室检查未见有临床意义的改变。两个剂量组全部受试者均有口干、视近物模糊、瞳孔扩大等不良事件,均为本药已知的不良事件且严重程度均为轻度。心电图监测发现有窦性心动过缓和窦性心律不齐的情况,1例受试者部分时间点心电图显示Ⅰ度房室传导阻滞。无严重不良事件发生。结论: 盐酸戊乙奎醚片连续7次给药最大耐受剂量为0.8 mg,II、III期临床试验给药剂量还应结合药代动力学试验结果及临床用药经验确定。     

和胃止泻胶囊治疗腹泻患者的临床疗效和模型化评价

目的：进一步评价和胃止泻胶囊上市后扩大用药人群范围对腹泻患者的临床疗效和安全性，对和胃止泻胶囊治疗腹泻的疗效特征进行模型化评价并考察协变量对药效的影响。方法：采用多中心、前瞻性、开放、非对照性的临床研究设计方法，于2015年10月至2017年12月，在全国35家临床试验中心开展和胃止泻胶囊上市后临床安全性再评价研究。主要疗效指标为止泻有效率，次要疗效指标为腹泻复常率、腹泻复常时间、不成型大便次数和Leeds消化不良症状量表评分。采用非线性混合效应模型建立和胃止泻胶囊时间进程的药效学模型，考察协变量对药效参数的影响。安全性指标为不良事件和不良反应发生率及实验室检查指标。结果：纳入全分析集（FAS）分析的病例共2 285例，止泻有效率为90.8%，腹泻复常率为77.3%，腹泻复常中位时间均为3 d，用药后3 d Leeds消化不良症状量表评分减少3.6分。建模发现用药前每天便质不正常次数对模型参数Emax有显著的影响。最终模型参数Emax为6次/d，ET50为2.19 d。基线值对参数Emax的校正系数为1.61，即基线每增加1次/d，Emax值增加1.61次/d。试验期间共发生不良事件146例，不良事件发生率为6.39%，其中13例判断为不良反应，不良反应发生率为0.57%。试验期间共发生严重不良事件2例，严重不良事件发生率为0.09%，无严重不良反应发生。结论：和胃止泻胶囊能有效减少腹泻患者的腹泻次数，并且不良反应发生率较低，是一种值得推广的治疗药物。     

米卡芬净治疗真菌感染的疗效与安全性的Meta分析

目的: 通过对米卡芬净治疗真菌感染的临床随机对照试验进行Meta分析, 探讨米卡芬净的有效性和安全性,为指导临床合理使用抗真菌药物提供参考依据。方法: 检索数据库Web of Science、EMBASE、Pubmed、Cochrane Library临床试验资料库、美国临床试验登记中心、中国生物医学文献数据库和中国期刊网从建库至2011年3月31日的所有相关文献及参考文献,应用RevMan5.0进行系统评价。结果: 共检索到181篇文献记录,经纳入排除标准筛选出7篇文献。有效性评价结果显示,米卡芬净的抗菌效果优于氟康唑(P=0.008),但与脂质两性霉素B的抗菌效果差异没有统计学意义(P=0.38)。米卡芬净与对照组在治疗不同类型念珠菌感染上的疗效差异没有统计学意义(P>0.05)。安全性评价结果显示,米卡芬净组与氟康唑组不良事件发生率差异没有统计学意义(P=0.40),与脂质两性霉素B的不良事件发生率差异没有统计学意义(P=0.06),但输注相关反应发生率低于脂质两性霉素B(P=0.001)。结论: 米卡芬净是氟康唑和脂质两性霉素B的良好的替代用药。本研究可能存在一定的发表偏倚,所得结果还需国内研究数据的进一步证实。     

生物制剂I期临床试验中的风险管控：案例分享

本文以1例健康受试者应用托珠单抗后出现中性粒细胞缺乏症不良事件为例,概述生物制剂I期临床试验过程中进行风险管控的重要性,应从知情、筛选、给药、受试者培训及不良事件处理等各个方面做好风险管控,以确保受试者安全及临床试验顺利进行。     

中药新药I期临床试验中纤维蛋白原关联性判断的体会

目的: 探讨I期临床试验中纤维蛋白原指标评价存在的问题及其解决办法。方法: 通过一个新药I期临床试验案例对受试者的纤维蛋白原检测结果进行分析。结果: 单次给药试验的30例受试者中,26例出现纤维蛋白原降低,但无量效关系;在随后的连续给药试验中加入安慰剂对照组,其结果纤维蛋白原在高低剂量组中无量效关系,试验药物组和安慰剂对照组纤维蛋白原出现一致性变化,证实纤维蛋白原的变化与试验药物无关。结论: 纤维蛋白原检测受到多种因素的影响,应规范操作过程减少对其的影响;应制定适当的检测指标纳入标准;必要时可增加安慰剂对照,采用多种手段对实验室不良事件的关联性进行综合判断。     

临床药师参与诊断或发现药品不良事件的典型病例分析

目的: 探讨临床药师基于药品不良事件开展临床药学服务的方式。方法: 通过典型案例分析,介绍临床药师从不同的角度识别药物不良事件,协助医生制订合理、有效的治疗方案。结果: 临床药师可通过采集用药史、关注药物相互作用、监测血药浓度及检索国内外文献等方面鉴别药物不良事件。结论: 临床药师应积极参与到临床医疗实践中,提高专业水平,及时为临床医疗提供科学有效的参考依据,使临床药师在临床合理治疗,提高疗效,保障安全和促进医患和谐的实践中发挥作用和体现价值。     

药物相互作用临床研究策略及基于生理的药动学模型应用进展

药物-药物相互作用（DDI）会引起不良事件或导致疗效降低，是药物治疗常见的问题之一，因此创新药需对DDI进行研究。本文将对临床DDI研究的总体思路和研究类型进行综述性介绍。数学模型，尤其是基于生理的药动学模型（PBPK）在DDI研究中的作用日益广泛，其可以整合人体生理系统参数、药物理化性质和机理性药动学数据以提早预测人体内的药物药动学特征，PBPK模型逐渐成为辅助甚至替代部分DDI研究的重要研究方法。目前，PBPK已经在美国、欧盟的临床DDI研究中得到广泛应用，并有相关指南出台指导应用，但我国相关指南尚未颁布。因此，从药物研发的实效性考虑，本文也将综述PBPK在临床DDI研究的策略选择、试验设计、试验豁免及临床用药方面的应用进展，并简要介绍其预测力评价标准以及研究报告内容，以期为PBPK在我国创新药DDI临床开发的科学应用提供支持。     

我国治疗新冠肺炎药物临床研究现状浅析

目的：分析疫情期间我国开展的新型冠状病毒肺炎（以下简称“新冠肺炎”）治疗药物临床试验的特点,提出防治新冠肺炎药物研发的建议。方法：在中国临床试验注册中心网站检索关于新冠肺炎的药物临床试验项目,对药物类别、研究目标、方案设计等进行分析。结果：截至2020年7月1日,与药物相关的临床试验项目共有271项。注册进行临床试验的药物主要是已上市药物,包括化学药、中药及生物制品,有些是药物联合应用。这些研究主要采取了随机或非随机平行对照试验设计,另外还有些是单臂、连续入组、析因分组等。结论：疫情期间应急开展药物临床试验、尽快发现有效的防治药物是应对疫情的重要措施,但同时本次新冠肺炎药物临床试验也暴露出在试验设计、实施及监管等方面存在的一些不足和短板,建议采取加强候选药物的科学性评价、规范研究者发起药物临床研究、建立由多学科组成的国家级抗病毒药物研发平台及协同创新攻关机制等措施,提升我国抗病毒药物的研发能力和水平。     

基于FAERS数据库的托珠单抗不良事件分析

目的：利用FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库分析托珠单抗不良事件（AE）,为新型冠状病毒肺炎患者提供安全用药信息。方法：从FAERS数据库中提取托珠单抗相关AE报告,采用报告比值比法和综合标准法检测潜在AE信号。结果：2014年7月至2019年3月FAERS数据库中以托珠单抗为主要或次要怀疑药物的初次报告19 773例,药物无效、疼痛、药物不耐受、疲劳、皮疹等最为常见。严重不良事件13 642例,导致死亡602例。严重和导致死亡的AE报告占比男性显著高于女性,儿童和老年显著高于中青年。报告比值比法和综合标准法分别检出潜在信号602个和490个,包括感染、药物超敏反应、白细胞减少、肝酶升高等常见AE,以及肺纤维化、间质性肺疾病、胰腺毒性、脱髓鞘病变等说明书未提示的AE信号。结论：托珠单抗常见报告药物无效、疼痛、药物不耐受、疲劳、皮疹等。肺纤维化、间质性肺疾病、胰腺毒性、脱髓鞘病变等未被说明书提示,需在临床中关注验证。     

FDA新近发布的药物开发期间睾丸毒性评价指导原则介绍

评价药物对人类睾丸毒性的难度较大。为此,FDA于2015年7月发布了《药物开发期间的睾丸毒性评价指导原则》,提供了非临床和临床研究方法及其结果评价。我国尚无相关指导原则。本文介绍FDA该指导原则的主要内容,期望对我国相关研究和监管工作有帮助。     

基于美国FAERS数据库的依维莫司不良反应分析

目的:通过对美国FAERS数据库中依维莫司不良事件的统计分析，揭示依维莫司不良事件发生的规律，为依维莫司安全风险控制和临床合理用药提供参考。方法:采用回顾性研究方法，对美国FAERS数据库中1 868例依维莫司不良事件报告信息进行统计分析。结果:1 868例依维莫司不良事件报告中，导致死亡、有生命危险、致残、导致住院或住院时间延长的，合计达到67.71%；消费者报告的不良事件接近半数，报告国家以美国、日本、法国、德国为主；不良事件的临床表现排名前三位的分别是死亡382例（20.45%）；口腔炎168例（8.99%）；恶性肿瘤恶化154例（8.24%）结论:提示依维莫司不良反应相对较为严重，临床使用过程中需要高度关注；不良反应事件报告数与上报国家的经济水平有一定的相关性。     

固定剂量复合剂(FDC)治疗肺结核的疗效和安全性的Meta分析

目的: 评价抗结核固定剂量复合剂治疗肺结核的疗效和安全性。方法: 通过计算机检索和参考文献追溯相结合的方法,收集和整理国内外公开发表的固定剂量复合剂治疗初治涂阳肺结核的疗效或安全性的临床随机对照试验(RCTs)和临床对照试验(CCTs)的文献。结果: 通过筛选纳入22个研究。疗效评价,固定剂量复合剂(FDC)与单药组合治疗初治肺结核在2月末痰菌阴转率、6月末痰菌阴转率比较RR值及其95%CI分别为 1.02(1.01,1.03)、1.01(1.00,1.02),P<0.05;复发率比较RR值及其95%CI为 1.72(0.98,3.02),P>0.05。安全性评价,两组在副反应总发生率、皮肤副反应发生率、胃肠道副反应发生率、肝胆副反应发生率及副反应停药率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。经敏感性分析,胃肠道副反应发生率和肝胆副反应发生率的结果不稳定。结论: 固定剂量复合剂治疗肺结核疗效较单药组合好,安全性评价的结果不稳定,需要更多可靠证据。     

胃癌靶向治疗药物临床实验研究进展

以往针对进展期胃癌进行化疗常作为其最佳治疗选择,但传统化疗不良反应大,耐药率高,成为治疗难点。近年来,分子靶向药物具有可选择性杀伤肿瘤细胞、药物不良反应小等优点,成为临床研究热点。以受体酪氨酸激酶为靶点的靶向药物联合化疗药物治疗胃癌的多项临床试验证实联合疗法可带来生存效益,将是胃癌治疗的有效手段。本文就胃癌靶向治疗药物临床实验研究进展进行综述。     

聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液Ⅰ期临床耐受性试验

目的: 评价聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子(PEG-rhG-CSF)用于肿瘤患者的安全性和耐受性,初步观察化疗后PEG-rhG-CSF升高外周血中性粒细胞的效果。方法: 本研究为单中心、开放性剂量递增试验。所有受试者采用1 d化疗方案,于化疗药物给药结束后48 h给予PEG-rhG-CSF。PEG-rhG-CSF的初始剂量为 30 μg/kg,递增剂量依次为60、100、150、200 μg/kg,每一剂量组3例受试患者。结果: 入组15例患者均可评价疗效和安全性。与PEG-rhG-CSF相关的不良反应主要有乏力4例(4/15),肌肉酸痛1例(1/15),均为1度,无需特殊处理。无PEG-rhG-CSF的剂量限制性毒性。PEG-rhG-CSF对中性粒细胞的升高均有较为明确的效果,维持时间较长,有明显的量效关系。结论: PEG-rhG-CSF显示良好的耐受性,未出现严重不良事件。     

沃替西汀治疗重度抑郁症的Meta分析

目的:通过Meta分析方法,系统评价沃替西汀治疗重度抑郁症（major depressive disorder,MDD）的有效性和安全性。方法: 通过检索Pubmed、Clinical trials等数据库,筛选获得沃替西汀治疗MDD的随机对照临床试验（randomized controlled trials,RCTs）,应用RevMan 5.3软件进行统计分析。结果: 与安慰剂相比,5 mg和10 mg沃替西汀可显著增加治疗前后的蒙哥马利抑郁评价量表（Montgomery-sberg Depression Rating Scale,MADRS）平均改变量（WMD=-2.59,P=0.002;WMD=-3.47,P=0.000 3）,提高治疗的有效率（OR=1.76,P=0.006;OR=2.18,P=0.005）,增加总体不良反应率（OR=1.28,P=0.008;OR=1.33,P=0.01）,提示沃替西汀的疗效明显优于安慰剂,但不良反应发生率亦增高。与阳性药度洛西汀相比,5 mg沃替西汀治疗后的MADRS平均改变量（P=0.43）和有效率（P=0.10）无统计学差异;但总体不良反应率显著降低（OR=0.52,P<0.000 1）,提示5 mg沃替西汀的疗效与阳性药物度洛西汀相当,但不良反应发生率明显低于度洛西汀。结论:沃替西汀治疗MDD疗效确切,安全性较好。     

早期临床试验的伦理问题及对策探讨

早期临床试验是药物研发向临床转化的早期探索阶段，随着国家对创新药研发的大力鼓励以及企业的大力投入，大量创新药物进入早期临床试验，而早期临床试验一般基于创新的诊疗机制、制药技术和给药方法，且其研究设计方案复杂多样、计算机模拟等新技术在早期临床试验过程中也被广泛应用，这些方面是早期临床试验的科学性和伦理性审查面临的重大挑战。本文基于早期临床试验的特点，通过对早期临床试验中风险不确定性、治疗性误解、受试者补偿、突破性治疗等伦理问题进行分析，提出伦理对策和建议。     

基于云架构的药物临床试验伦理审查信息化体系建设

目的：通过药物临床试验伦理审查信息化体系的建设,提高我院药物临床试验伦理审查质量、效率、审查环节的规范化及前瞻性管理。方法：基于云架构设计整个信息化系统,实现所有伦理审查申请者、伦理委员会使用同一个系统在线注册、在线开展业务,为区域伦理委员会的业务模式、多中心伦理互认提供了一种信息化解决方案。结果：通过云架构的伦理审查平台建设,已实现伦理资料的无纸化、电子化管理,实现了手机端、电脑端的在线会议审查、跟踪审查和远程视频会议。结论：伦理审查体系信息化建设提高了药物临床试验的伦理审查效率和管理水平。     

人工智能应用于临床试验的伦理问题分析及对策

人工智能的发展日臻成熟,已经渗透到临床试验的各个领域,人工智能为临床试验带来了新的发展机遇。然而,人工智能应用于临床试验仍然处于探索阶段,面临很多伦理问题,包括数据质量导致的试验风险、数据监管带来的隐私保护以及数据授权与知情同意矛盾等。我们应该精准定位人工智能于临床试验的可实现应用并理解其现实的伦理问题,制定相应的应对策略以保障临床试验全过程性能的最大化改进,包括加强数据质量管理,降低临床试验风险;优化数据监管机制,保障数据安全和隐私;搭建数据授权平台,健全知情同意司法保护等。