国内L-苯丙氨酸产业浅析

L-苯丙氨酸是一种重要的医药和食品添加剂中间体,市场潜力巨大。本文主要介绍国内L-苯丙氨酸产业的技术发展及供需情况,并对我国L-苯丙氨酸产业发展提出建议。     

L-苯丙氨酸的现状与发展前景

到2001年,中国发酵法生产L-苯丙氨酸的企业有15家,总生产能力为2120t/a,由于进口产品和L-苯丙氨酸下游产品使用者习惯的影响,我国的生产装置开工率不足,2000年的实际产量仅为500～600t,进口量700t/a。中国市场上90％L-苯丙氨酸用于合成二肽阿斯巴甜,中国阿斯巴甜的生产与应用刚刚起步,发展潜力大,若中国每年消费的蔗糖中有5％用阿斯巴甜来取代,即需阿斯巴甜约1600t/a。     

L-苯丙氨酸的产业化开发

L-苯丙氨酸一直是临床医药氨基酸输液和食品添加剂的重要组成部分,近年来,随着阿斯巴甜成为国际最流行的甜味剂产品,市场对L-苯丙氨酸的需求激增。国际上L-苯丙氨酸的生产厂家主要集中在美国、日本和韩国,我国目前的年生产能力不足600t/a,无法满足需求。国内的L-苯丙氨酸生产方法有发酵法与酶法,本文介绍的海因酶法生产工艺已经达到国际先进水平。     

我国L-苯丙氨酸生产前景看好

L-苯丙氨酸是一种具有生物活性的重要氨基酸，人和动物自身不能合成，必须从外界摄取，属于八种必须氨基酸之一，也是生物体内合成酪氨酸的重要原料．L-苯丙氨酸的最重要用途是与L-天冬氨酸合成二肽产品阿斯巴甜，此外还用作营养强化剂、氨基酸输液和复合氨基酸制剂的成分．     

L-苯丙氯酸发展前景乐观

据统计，当前全球市场L-苯丙氨酸的年需求量超过了3万吨。美国是主要消费国，年消费量已愈万吨，约占世界需求量的一半；其次是西欧和日本。主要生产企业有美国孟山都、日本味之素、韩国大象公司等。     

我国酶法生产L-苯丙氨酸的十年研发历程及产业化前景

L-苯丙氨酸(L-Phe)是医药输液制品和食品添加剂APM(健康糖)的必需成分,全球每年需求量为3万t,主要由美国孟山都公司、日本味之素公司、韩国大象公司、德国迪高萨公司等几家大公司生产,我国1998年以前所需要的L-Phe全部依靠进口.中国科学院成都生物研究所于1991年成功开发了红酵母苯丙氨酸解氨酶(PAL)/肉桂酸技术途径生产L-Phe,并于1998年与企业合作建成了一套100t/a生产装置,使得我国成为继美、日、德、韩之后又一个能够工业化生产这一重要氨基酸产品并自主开发这一高新技术的国家.目前,我国L-Phe的实际产量只有500～600t/a,进口量达700t/a,因此,未来L-Phe发展前景看好.     

离子交换树脂回收L-苯丙氨酸

为降低Ａｓｐａｒｔａｍｅ生产成本,建立了１套水解二肽母液,并用离子交换树脂分离Ｌ苯丙氨酸的回收工艺。该工艺可使Ｌ苯丙氨酸回收率达７２％以上,且其质量完全达到生产Ａｓｐａｒｔａｍｅ的要求     

L-苯丙氨酸的生物合成

L-苯丙氨酸属于芳香族氨基酸，在生物体内存在着复杂的合成路线。本文根据L-苯丙氨酸的生物合成过程以及在生物体内的代谢特点，阐述利用生物合成法实现工业化生产L-苯丙氨酸的可行路线。     

微波促L-苯丙氨酸消旋反应研究

介绍了微波促L-苯丙氨酸消旋反应是一种新的可适合于工业化的生产方法，具有对环境友好的优点。使用微波作为热源不仅可加速反应和节约能源，也可提高反应的收率和产品的纯度。本方法确定了在微波辐射下，以1．0mol／L氢氧化钠水溶液替代低级脂肪酸作为反应溶剂，用物质的量比为0．10的水杨醛为催化剂，L-苯丙氨酸可以快速消旋；在此务件下，消旋反应随微波辐射功率的提高而加快，在66％输出功率下反应已接近最大反应速率。从实验中得出微波促L-苯丙氨酸消旋的反应是一级不可逆反应。考察了此消旋反应的影响因素，同时讨论了微波作用下L-苯丙氨酸的消旋反应机理。     

L-4-硝基苯丙氨酸的合成研究

L-4-硝基苯丙氨酸为合成众多药物的中间体.采用釜式反应器,以混酸(浓硫酸与浓硝酸)为硝化试剂对L-苯丙氨酸进行硝化反应,制备得到了目标产物.在浓硫酸与浓硝酸的体积比为2:1,反应温度为0℃,反应时间为3 h的工艺条件下,该法制备L-4-硝基苯丙氨酸的收率达到65.2%.该法在反应过程中得到的副产物,经~1H-NMR和~(13)C-NMR鉴定了其结构,证明其为两分子间的缩合产物,据此推测了反应可能的机理.为了减少分子间的缩合反应,采用管式反应器对苯丙氨酸的硝化反应进行探索,并用正交实验法对反应条件进行了优化,结果表明,反应温度为50℃,反应时间为5 min,混酸中浓硫酸与浓硝酸体积比为2:1,收率可达80.9%.与釜式反应相比,管式反应器能够有效避免分子间缩合的副反应,并能加快反应速率,提高反应效率.     

L-苯丙氨酸制备的研究进展

对目前国内外L 苯丙氨酸制备方法的研究进展进行了综述 ,并介绍了L 苯丙氨酸不对称合成的最新研究进展。     

苯丙氨酸的生产现状与发展前景

综述了苯丙氨酸的生产和应用.苯丙氨酸既可以直接作为医药产品、食品添加剂和饲料添加剂,又可以作制备抗癌药物的中间体和阿斯巴甜的原料,其市场需求量逐年增加,指出苯胺路线是一种值得发展的路线.     

L-苯丙氨酸甲酯化反应(Ⅱ)——L-苯丙氨酸甲酯化反应动力学

根据一般羧酸酯化反应的基元过程和广义酸催化理论 ,假定催化剂氢离子与酰基氧结合的过程为控制步骤 ,导出了一个 L-苯丙氨酸的甲酯化反应动力学方程 ,该方程预测值与实验结果吻合良好。     

在热管生物反应器中发酵制备L-苯丙氨酸

用在5L热管生物反应器中实体发酵所产生的大肠杆菌E．coli No．1进行苯丙酮酸转氨制备L-苯丙氨酸过程能达到较高的技术指标。在微生物生长各阶段反应器中发酵液的温度很均匀，其平均温差为0．08℃、最大温差为0．4℃。与用传统的搅拌式生物反应器相比，用热管生物反应器发酵的微生物菌体量(以OD值计)从0．40提高至0．54，其发酵液转化苯丙酮酸制备L一苯丙氨酸的平均得率从70％增加至75％。     

L-苯丙氨酸工业化生产技术

瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)是当前国际热销的新型“超级他汀”。瑞舒伐他汀的合成工艺难度颇大，技术门槛很高，目前国内突破了该技术的单位甚少，更没有任何单位能够做到工业化生产水平，已成功做到小生产水平的单位仅我公司一家。     

L-苯丙氨酸工业化生产技术

脱落酸(Abscisic acid，ABA)是五大类植物激素之一，应用领域十分广泛。但是由于生产困难，脱落酸是最晚产业化(2001年)的植物激素，其价格是黄金价格的数倍。目前全球能够规模化生产脱落酸的企业仅两家。我公司已成功完成了微生物发酵法生产天然型脱落酸的工业化技术开发，生产成本仅为市场价格的二十分之一。     

L-苯丙氨酸酶法制备中的动力学研究

为研究酶法生产L-苯丙氨酸工艺中影响收率的主要因素,提高L-苯丙氨酸的收率,对该反应过程的动力学进行了研究。研究中采用实验检测和动力学模拟的方法获取了转化反应中的主要动力学参数。研究这些参数和L-苯丙氨酸收率间的关系发现,达到L-苯丙氨酸最大收率的前提条件是草酰乙酸的浓度趋近于0。在此前提条件下,将苯丙酮酸的浓度选在0.10~0.15 mol/L,提高体系中酶活性,降低苯丙酮酸的降解常数,可以提高体系中L-苯丙氨酸的收率。以此规律为指导,构建了合适的基因工程菌,其转氨酶活性提高4.6倍,苯丙酮酸的降解常数降低到0.0158 h-1,选择c(苯丙酮酸)=0.137 mol/L充N2的条件下进行反应,其L-苯丙氨酸收率提高到90.2%。     

L-组氨酸和L-色氨酸对L-苯丙氨酸溶解度及晶型转化的影响

采用静态法测定了tailor-made型添加剂L-组氨酸、L-色氨酸对L-苯丙氨酸在水溶剂中溶解度的影响,并应用Apelblat经验方程进行了拟合;此外,文中还展开了tailor-made型添加剂对L-苯丙氨酸晶型转化过程的影响研究,并用Langmuir模型拟合回归。结果表明,L-苯丙氨酸溶解度随温度的升高而增大,且tailor-made型添加剂L-组氨酸、L-色氨酸的加入增大了L-苯丙氨酸在水中的溶解度;并且L-组氨酸、L-色氨酸添加剂的加入均可抑制L-苯丙氨酸向稳定晶型转化,但抑制能力各不相同,Langmuir模型拟合回归结果表明,L-色氨酸的加入可完全抑制L-苯丙氨酸低温环境内无水合物转为一水合物,高温区内一水合物转为无水合物则不能完全抑制;L-组氨酸在低温区和高温区内均不能对L-苯丙氨酸向稳定晶型的转化起到完全抑制作用。     

L-苯丙氨酸的开发与应用

介绍了L-苯丙氨酸的性能，生产的主要技术路线与最佳的操作条件及有关进展情况。对现工业化运行的主要乳酸生产工艺的技术特点进行了具体的分析和总结。阐述了国内外研究开发的现状与发展趋势。并探讨了扩大应用范围等的前景与市场需求。