盐酸鲁拉西酮的合成工艺研究

合成了抗精神分裂药物盐酸鲁拉西酮。以苯并异噻唑-3(2H)-酮为原料,经氯代、与无水哌嗪缩合得3-(哌嗪-1-基)苯并异噻唑,其和(1R,2R)-环己-1,2-二甲醇二甲磺酸酯反应得反式-3aR,7aR-八氢异吲哚啉-2-螺-1'-[4'-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪]甲磺酸盐,再和顺-降冰片烷-外-2,3-二甲酰亚胺反应得鲁拉西酮,最后经成盐得盐酸鲁拉西酮。目标化合物经光谱确证,三步收率为42%(以苯并异噻唑-3(2H)-酮计)。反应条件温和、操作简便,各步原料价格低廉,采用的工艺操作简便易行。     

盐酸鲁拉西酮有关物质的合成研究

采用3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑为起始原料,经取代、酯交换反应合成了3个盐酸鲁拉西酮的有关物质:(1R,2R)-环己烷-1,2-二基双(亚甲基)双(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(简称鲁拉西酮杂质A)、((1R,2R)-2-(((3aR,4S,7R,7aS)-1,3-二氧代六氢-1H-4-4,7-亚甲基异吲哚-2(3H)-基)甲基环己基)环己基)甲基4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(简称鲁拉西酮杂质B)、((1R,2R)-2-((4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基环己基)环己基)甲基4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-羧酸酯(简称鲁拉西酮杂质C),并经MS和~1HNMR确证了其结构。     

齐拉西酮的合成

以3-氯-1,2-苯并异噻唑和无水哌嗪为原料合成1-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪(2),以6-氯-1,3-二氢-吲哚酮和氯乙酰氯为原料经Friedel-crafts酰化制备5-(2-氯乙酰基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚酮(3),3经硼氢化钠和三氟乙酸还原制得5-(2-氯乙基)-6-氯-1,3-二氢-吲哚酮(4),2和4在碘化钠/碳酸钠的水溶液中缩合得到齐拉西酮(1),总收率50.5%(以3-氯-1,2-苯并异噻唑计,n/n)。齐拉西酮的结构经IR和1H NMR确证。     

2-(3-氯-2-氧代基)异吲哚啉-1,3-二酮合成工艺改进

[目的] 2-(3-氯-2-氧代基)异吲哚啉-1,3-二酮是合成5-氨基乙酰丙酸的中间体,用催化氧化方法进行了合成。[方法]以邻苯二甲酰亚胺钾为主要原料,经与和环氧氯丙烷反应制备N-(2,3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺,再经盐酸水解,TEMPO催化下PhI(OAc)_2氧化得到目标产物。[结果]在优化的反应条件下,2-(3-氯-2-氧代基)异吲哚啉-1,3-二酮的反应收率为93.1%。催化剂TEMPO可回收套用2次。结构经氢谱核磁分析确证。[结论] 2-(3-氯-2-氧代基)异吲哚啉-1,3-二酮合成工艺具有污染小、收率高和易于工业化生产等优点。     

5-{4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]哌嗪基}苯并呋喃-2-甲酸合成方法的改进

合成5-{4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]哌嗪基}苯并呋喃-2-甲酸需要两个关键中间体,即,5-哌嗪基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯盐酸盐和3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚。前者的合成工艺较为成熟,后者的合成较为困难,目前的方法是将5-氰基吲哚先与4-氯丁酰氯在异丁基二氯化铝的存在下进行Friedel-Crafts酰化反应,生成的酰化物再用二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠将羰基还原制得。此方法不仅收率低(两步反应的收率18.98%),而且每步反应的产物都需要用硅胶柱层析纯化后才能进行后续反应。现研究将5-氰基吲哚先与对甲基苯磺酰氯反应制得N-对甲基苯磺酰基-5-氰基吲哚后再与4-氯丁酰氯在无水三氯化铝的催化下进行Friedel-Crafts反应,生成的N-对甲基苯磺酰基-3-(4’-氯丁酰基)-5-氰基吲哚用Na BH4/TFA将其中的羰基还原,得到的N-对甲基苯磺酰基-3-(4’-氯丁基)-5-氰基吲哚可直接与5-哌嗪基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯盐酸盐反应,生成的产物再经水解反应得到5-{4-[4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基]哌嗪基}苯并呋喃-2-甲酸,五步反应的总收率60.39%。此外,采用该方法只需要对每一步反应产物用重结晶纯化就可以进行后续反应。     

d-生物素中间体氧化工艺改进

6-[(3S,7S,7aR)-3-苯基-5-酮基-6-苄基-四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基]6-羟基己酸(a)在催化剂N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)存在下,用分子氧氧化制备6-[(3S,7S,7aR)-3-苯基-5-酮基-6-苄基-四氢-1H-咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基]-6-酮基己酸(b)的工艺,考察了催化剂用量、反应温度、反应时间、通氧速率、搅拌速度等因素对化合物(b)产率的影响。在较佳的实验条件下,化合物(b)收率达92%以上。     

L-色氨酸衍生物的合成及促凝活性

以L-色氨酸为原料,分别与以邻苯二甲酸酐保护的4-氨甲基苯甲酸、4-氨甲基环己基甲酸及6-氨基己酸反应合成了3种酰胺衍生物,分别是(S)-3-(1’ H-吲哚-3’-基)-2-{4’’-[(1’’’,3’’’-二氧代异吲哚-2’’’-基)甲基]苯甲酰氨基}丙酸（I）、(S)-3-(1’ H-吲哚-3’-基)-2-{4’’-[(1’’’,3’’’-二氧代异吲哚-2’’’-基)甲基]环己基甲酰氨基}丙酸（II）及(S)-3-(1’ H-吲哚-3’-基)-2-[6’’-(1’’’,3’’’-二氧代异吲哚-2’’’-基)己酰氨基]丙酸（III）。通过IR、MS、1H NMR及13C NMR对其结构进行了表征。反向筛选出两种与促凝活性相关的蛋白,再将L-色氨酸与3个目标化合物与其分别进行正向对接,通过凝血四项与血浆复钙时间实验表明化合物I及化合物III的促凝活性随其浓度的增加而增强,化合物II具有浓度依赖性调节作用。     

盐酸哌罗匹隆的合成工艺改进

以顺-六氢邻苯二甲酰亚胺(2)为起始原料,经多步反应合成盐酸哌罗匹隆(1)。中间体3-(哌嗪-1-基)-1,2-苯并异噻唑(9)的制备采用吡啶做催化剂,收率从文献的56.5%提高到71.4%。总收率从文献的46.4%提高到60.27%。合成的盐酸哌罗匹隆经1HNMR、13CNMR、MS确证结构。该合成工艺原料价廉易得、操作简便、不需过柱分离,适合工业化生产。     

5-(氯代吲哚-3'-基)-1H-四唑的合成

报道了以盐酸三乙胺作催化剂,4,5,6,7位氯代吲哚-3-甲腈和叠氮化钠在DMF中反应生成4个相应的5-(氯代吲哚-3'-基)-1H-四唑类化合物,其结构通过熔点、IR和~1H-NMR等得到确证,纯度99.0%。     

1,2-二(3-羰基苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙烷-1,2-二酮合成及其抑菌活性的测定

以邻氯苯腈为原料合成2-甲硫基苯甲腈,与磺酰氯在氯苯中反应,制得1,2-苯并异噻唑啉-3-酮(BIT),最后与草酰氯反应,制得目标产物1,2-二(3-羰基苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)乙烷-1,2-二酮,其结构用红外光谱和1H NMR光谱进行了确证,并进行了抑菌活性的测试,结果表明,该化合物最低抑菌浓度达到8μg/mL。