脱氧鸭嘴花酮碱类似物抗胆碱酯酶构效关系

合成了一系列脱氧鸭嘴花酮碱类似物(Ⅱa～Ⅶ),其产率为38%～90%,测试了所得化合物对胆碱酯酶的抑制活性,初步探讨了构效关系。结果表明,具有六元环结构的化合物胆碱酯酶抑制活性强于五元、七元和八元环结构的化合物。碳氮双键的存在不但能够增强化合物的活性,而且有利于对丁酰胆碱酯酶的选择性抑制;羟基的存在能提高化合物抗胆碱酯酶活性。相反,羰基会降低化合物的抗胆碱酯酶活性。分子对接结果表明,这类化合物能够与胆碱酯酶通过π-π堆积、氢键和"水桥"的方式相互作用,从而具有较好的活性。另外,化合物Ⅱg和Ⅵb表现出了较好的乙酰胆碱酯酶(IC_(50)=3.95和6.34μmol/L)和丁酰胆碱酯酶(IC_(50)=2.22和10.25μmol/L)抑制活性。     

蘑菇酪氨酸酶抑制剂的合成、生物活性与分子对接研究

合成并测试了6种苯甲醛缩胺基硫脲类衍生物对蘑菇酪氨酸酶的抑制活性。结果表明,苯环2位羟基对酶抑制活性起到关键作用。化合物1a(R=2-OH)和1b(R=2-OH-4-OCH3)对单氧化酶的IC_(50)值分别为(0.65±0.09)μM和(0.46±0.04)μM,对双氧化酶的IC50值分别为(5.15±0.17)μM和(3.31±0.10)μM。分子对接表明化合物1a的硫原子与铜离子形成配位作用,亚胺氮原子与His85和His259形成两个氢键,同时,分子内氢键作用对提升疏水作用也具有一定的帮助。     

大黄酸硝酸酯衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性

以大黄酸为原料,利用其羧基与不同碳数的二溴烷烃反应得到相应的大黄酸酸溴代烷基酯,继而与硝酸银反应得到5个大黄酸硝酸酯衍生物,其结构经红外光谱、核磁共振氢谱和质谱确证。用噻唑蓝(MTT)法评价了目标化合物对人肝癌细胞HepG2增殖的影响,结果显示,所合成的目标化合物大黄酸硝酸酯衍生物3a～3e(IC50=8.50～56.4μmol/L)均具有一定的抗增值活性,且显著高于先导化合物大黄酸(IC_(50)=376μmol/L),其中,化合物3c(IC_(50)=8.50μmol/L)的抗增值作用最强,强于阳性对照药氟尿嘧啶(5-FU,IC_(50)=16.20μmol/L)。     

含二苯醚结构单元的新型烟酰胺类衍生物的合成及杀菌活性研究

琥珀酸脱氢酶(SDH)抑制剂类杀菌剂是近年来发展最快的一类杀菌剂。本文设计合成了一类含二苯醚结构单元的靶向SDH的新型烟酰胺类化合物,酶抑制活性测试结果表明,部分化合物对猪心来源SDH的IC_(50)值均达到了微摩尔水平,其中化合物TM-12、TM-15和TM-18的IC_(50)值分别为0.24、0.23、0.20μmol/L,比对照药剂啶酰菌胺提高了近10倍(IC_(50)=2.57μmol/L)。进一步温室盆栽试验表明,化合物TM-5、TM-13、TM-14、TM-15、TM-16和TM-19表现出广谱的杀菌活性,在6.2 5 mg/L浓度下对黄瓜白粉病、玉米锈病和大豆锈病具有优异防效,优于对照药剂啶酰菌胺。其中化合物TM-16对黄瓜白粉病的EC_(90)值为28.74 mg/L,明显优于苯醚甲环唑,具有进一步研究价值。     

新型齐墩果酸烟酸衍生物的合成及其活性研究

以五环三萜化合物齐墩果酸以及烟酸为原料,经取代、酯化、酰化、还原等反应合成了2个新型齐墩果酸烟酸衍生物,并对两个化合物进行了糖原磷酸化酶抑制活性测试。结果表明两个化合物均显示出了一定的糖原磷酸化酶抑制活性。此外,实验过程中,对齐墩果酸苄酯的酯化反应进行了优化。中间体及目标产物的结构均经NMR、IR和MS确证。     

槲皮素衍生物的合成及其生物活性研究

槲皮素是一种优良的天然抗氧化剂。以槲皮素为先导物,选择性对C环3位羟基进行修饰。以廉价的芦丁为原料,经苄基选择性保护、Williamson成醚反应,再经Pd/C催化加氢脱苄基得到5个槲皮素酰胺类衍生物,均未见文献报道,目标产物结构经IR、~1H NMR、~(13)C NMR、ESI-MS确证。采用DPPH法考察了5个目标化合物的抗氧化活性,结果显示,大部分目标化合物的SC_(50)小于槲皮素或与槲皮素相当,这表明3-OH不是槲皮素抗氧化活性的必需基团。采用MTT法考察了5个槲皮素酰胺类衍生物对人食管鳞癌细胞EC109、人食管鳞癌细胞EC9706、人胃癌细胞SGC7901及小鼠黑色素瘤细胞B16-F10的增殖抑制作用。结果显示,通过化学方法对槲皮素进行结构修饰后,其体外抗肿瘤活性增强。其中,化合物7-1对SGC7901的抑制作用(IC_(50)=67.228μmol/L)明显优于母药槲皮素(IC_(50)=91.115μmol/L)和5-FU(IC_(50)=78.236μmol/L),是一个很有潜力的新型抗肿瘤候选化合物。     

芳香烷胺类化合物的合成及体外抗肿瘤活性

以二苯乙酸和4,4-二(4-氟苯)氯丁烷为原料,经过一系列偶联反应得到系列芳香烷胺类化合物(Ⅰ~Ⅶ),化合物的结构经~1HNMR,~(13)CNMR,MS确证。以化合物Ⅰ为例,对催化剂种类和用量,以及反应温度进行了优化。最佳合成条件为:4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂,n(DMAP)∶n[(S)-1-苯乙胺(3a)]=2∶1,反应温度为室温,在此条件下,化合物Ⅰ的收率为86.8%。采用MTT法选用人类前列腺癌细胞(DU145、PC3),乳腺癌细胞(MCF-7、MDB-MB-231、MDB-MB-453)和正常上皮细胞株(926)进行体外抗肿瘤活性测试。体外生物活性评价结果显示,化合物Ⅲ和Ⅳ具有良好的抗肿瘤生物活性,其中,化合物Ⅲ对MDB-MB-231,化合物Ⅳ对MDB-MB-453的抗肿瘤活性最佳[IC_(50)(半抑制浓度)分别为17.38,19.07μmol/L],但二者对正常上皮细胞杀伤效力较大(IC_(50)分别为19.20,26.37μmol/L)。化合物Ⅶ有一定的抗乳腺癌作用(对MCF-7、MDB-MB-231、MDB-MB-453的IC_(50)分别为52.03,49.74,30.09μmol/L),且对正常上皮细胞的IC_(50)50μmol/L。     

含氟姜黄素类似物的合成及其抑制酪氨酸酶活性研究

以对氟苯乙酮与氟苯甲醛进行羟醛缩合反应,合成3种不对称含氟姜黄素类似物。对产物进行分离提纯,对合成物结构进行表征。以L-多巴为底物,测试合成物对酪氨酸酶的抑制作用。结果表明:3种不对称姜黄素类似物对酪氨酸酶的抑制效果均强于姜黄素。合成物1-(4-氟苯基)-3-(4-氟苯基)丙烯酮(A_3)对酪氨酸酶的半数抑制浓度IC_(50)为36.7μmol/L,其抑制作用是姜黄素(IC_(50)=95.7μmol/L)的2.6倍。探讨了合成物抑制酪氨酸酶活性的构效关系。     

新型4-取代苯氧基喹啉类化合物的设计、合成及体外活性测试

采用开环并构建五元环状分子内氢键的策略,设计、合成了5个4-取代苯氧基喹啉类化合物,并通过氢谱、碳谱和质谱对其进行了结构确证。体外活性测试结果显示,3-乙酰氨基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)-6-(2-氨基吡啶-5-)喹啉(9a)具有一定的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(the mammalian target of rapamycin,mTOR)抑制活性(IC_(50)=5.78μmol/L);3-氨基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)-6-(2-氨基吡啶-5-)喹啉(5c)对肺癌细胞株A549细胞具有中等强度的抗增殖活性(IC_(50)=36.2μmol/L)。     

积雪草酸及其衍生物抗肿瘤活性研究进展

积雪草酸是一种五环三萜化合物,是从传统的药用草本植物积雪草中分离出来的.和其他五环三萜类化合物一样,积雪草酸具有多种有前途的药理活性,如肝保护、抗炎、抗氧化和抗肿瘤活性.研究表明,积雪草酸在体外对各种肿瘤细胞系有效,AA的结构修饰可以提高其抗肿瘤活性,使其成为可行的治疗癌症的策略.对积雪草酸的结构修饰主要集中在C-2、C-3、C-23、C-28进行结构改造从而提高其抗肿瘤活性.本文对积雪草酸及其衍生物的抗肿瘤活性的研究进展进行综述,并对其将来的研究方向进行展望.     

雌酚酮-17-(靛红取代)腙衍生物的合成及抗肿瘤活性评价

为寻找高效的潜在抗肿瘤药物,设计合成系列雌酚酮衍生物并测定其抗肿瘤活性。以雌酚酮为原料,合成7个雌酚酮-17-(靛红取代)腙衍生物。所有合成化合物都通过MS、~1HNMR和~(13)CNMR结构表征。另外,分别选用人肝癌细胞(HepG2)、人宫颈癌细胞(Hela)和人肺癌细胞(A549)对化合物的抗增殖活性进行评价。结果表明,雌酚酮-17-(5-溴靛红)腙对HepG2细胞和Hela细胞具有显著抑制活性,IC_(50)值分别为9. 46μmol/L和7. 30μmol/L。可进一步拓展取代底物,更深入地探索该类化合物的构效关系。     

芦荟大黄素唑类衍生物的合成及抗肿瘤作用研究

以天然产物芦荟大黄素为先导化合物,设计、合成了6个未见报道的芦荟大黄素唑类衍生物,结构经核磁共振氢谱、碳谱和质谱确证。以5-氟尿嘧啶(5-Fu)为阳性对照药,采用MTT比色法进行化合物抑制人体结肠癌细胞HCT116的体外活性测试。结果表明,大部分目标化合物对结肠癌细胞的抑制活性强于先导化合物芦荟大黄素,其中3-(((1H-1,2,4-三唑-3-基)巯基)甲基)-1,8-二羟基蒽-9,10-二酮、3-(((5-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-基)巯基)甲基)-1,8-二羟基蒽-9,10-二酮对HCT116细胞的半数抑制浓度(IC_(50))分别为15. 18、14. 15μmol/L,明显强于阳性对照药5-Fu(IC_(50)为24. 80μmol/L)。     

新型5-脂氧合酶激活蛋白抑制剂的设计、合成及活性评价

设计、合成5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP)抑制剂,并评价其活性。基于靶向FLAP蛋白结构采用计算机辅助药物设计,筛选并合成了一系列FLAP抑制剂,利用~1HNMR、~(13)CNMR和TOF-MS表征结构。通过酶联免疫双抗夹心法测定了其对FLAP的抑制活性,并计算半数有效抑制浓度(IC_(50))。设计了558个不同芳基、不同碳链长度的2,2-二甲基-5-烷基-5-取代氨基-1,3-二氧六环衍生物,通过氧化反应、格氏反应、Appel反应、胺代反应合成11个化合物,经~1HNMR、~(13)CNMR和TOF-MS确认结构。酶抑制实验表明N-(3-甲氧基苄基)-2,2-二甲基-5-十八烷基-1,3-二烷-5-胺对FLAP的抑制活性强于阳性药MK-591(IC_(50)=13.78 nmol/L),其IC_(50)达到10.52 nmol/L,具有发展成为FLAP抑制剂的潜力。合成的新型FLAP抑制剂表现出对FLAP较强的抑制作用,在炎症相关疾病的治疗中有潜在应用价值。     

一种新型苯基四氮唑类化合物的合成及应用研究

本文以苯基四氮唑、1,3-二氯丙醇和3,4,5-三甲氧基苯胺为原料,进过一步反应"一锅法"合成了一个新型苯基四氮唑类化合物,并对合成条件进行了优化筛选,最后发现使用氢氧化钡作为碱性化合物,在65℃条件下反应9 h,能够使反应收率达到90%;最后将该化合物进行了IDO1抑制活性测试,该化合物表现出一定的抑制效果,IC_(50)为35μmol/L,可为进一步研究提供重要参考。     

线粒体靶向的积雪草酸稀土配合物的合成及抗肿瘤活性

制备了3种新的稀土配合物LnAA(NO_3)_3·3C_2H_5OH·nH_2O(Ln=La,Ce,Eu,n=1或2).通过元素分析、摩尔电导、红外光谱、差热-热重分析确定了该类配合物的化学组成.研究了积雪草酸稀土配合物与线粒体的相互作用和抑制食管癌细胞(Eca-109)增殖的能力.发现积雪草酸稀土配合物与线粒体有直接作用,且抗肿瘤活性明显强于配体,可能是一类以线粒体为靶点的抗肿瘤化合物.     

双靶点抗阿尔兹海默症药物的设计、合成与体外抑制活性

阿尔兹海默症(AD)是一种多因素的复杂疾病,其具体发生机制尚不明确。目前上市药物主要以乙酰胆碱酯酶为靶点来提高脑中乙酰胆碱(ACh)水平,但仅能缓解疾病症状,寻找多靶点药物成为新的研究趋势。设计并合成了双靶点抗AD药物脱氧鸭嘴花碱酮衍生物Ⅰ_1～Ⅰ_4、Ⅱ_1～Ⅱ_4,其结构经~1HNMR确证,通过测定其半数最大抑制浓度(IC_(50))评价其体外抑制活性。结果表明,合成的脱氧鸭嘴花碱酮衍生物的IC_(50)值在毫摩尔到微摩尔浓度范围内,对乙酰胆碱酯酶有明显的体外抑制活性;其中体外抑制活性最高的衍生物Ⅱ_4的IC_(50)值仅为2.03μmol·L~(-1),其体外抑制活性约为阳性对照加兰他敏的2倍。     

新型7-甲基-5,6,7,8-四氢-3H-吡啶并[4',3'∶4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶酮类Schiff碱的合成及抗肿瘤活性研究

以1-甲基-4-哌啶酮为原料,经过Gewald、成环、缩合等反应合成了14个新型7-甲基-5,6,7,8-四氢-3H-吡啶并[4′,3′∶4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶酮类Schiff碱,其结构经~1HNMR和MS进行确证。初步的生物活性结果表明,目标化合物对荷尔蒙依赖型乳腺癌细胞MCF-7和三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231均有抑制活性,半数抑制浓度(IC_(50))值均达到微摩尔级,其中部分化合物的抗肿瘤活性甚至强于阳性药物5-氟尿嘧啶(5-FU)和他莫昔芬。尤其是3-(二茂铁亚胺基)-7-甲基-5,6,7,8-四氢-3H-吡啶并[4′,3′∶4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮对MCF-7和MDA-MB-231这两种乳腺癌细胞均展现出了最强的抑制活性,其IC_(50)分别为10.5、7.1μmol/L;此外,目标化合物对正常的MCF-10A细胞没有毒性,而5-氟尿嘧啶和他莫昔芬有毒性。     

姜黄素类似物2,5-双(2,4-二羟基苯亚甲基)环戊酮的合成及酪氨酸酶抑制活性

以2,4-二羟基苯甲醛和环戊酮为原料,无水乙醇为溶剂,40%的NaOH水溶液为催化剂,经Claisen-Schmidt反应催化合成了标题化合物,其结构通过1HNMR、MS进行表征。化合物的初步生物活性测试结果表明,该化合物具有很强的酪氨酸酶抑制活性,半抑制浓度(Ic50)为0.78μmol/L,比曲酸(Ic50=28.59μmol/L)的活性强36倍多。抑制动力学研究表明,该化合物对酪氨酸酶的抑制属于竞争性抑制类型。     

糖基化三氮唑水杨酸衍生物的合成及PTP1B抑制活性研究

利用“Click chemistry”将叠氮糖和炔丙基取代水杨醛分子通过Cu催化的1,3偶极环加成反应、氧化和水解三步反应得到一系列糖基化三氮唑水杨醛衍生物,并利用1HNMR、IR、ESI-MS和元素分析对其结构进行表征。通过对目标化合物进行PTP1B 抑制活性测定,结果显示,所有化合物对PTP1B显示出一定的抑制活性, 其中化合物4a活性最佳,IC50为54.52?0.79μM。     

陈皮提取物对α-葡萄糖苷酶的抑制作用研究

为了研究新会陈皮的降糖活性,首先制备了5年和10年陈皮的乙醇提取物,再使用5种不同极性溶剂进行萃取,分别得到石油醚层、二氯甲烷层、乙酸乙酯层、正丁醇层以及水层提取物。接着评估这些粗提物对α-葡萄糖苷酶的体外抑制活性。结果表明:5年和10年陈皮提取物的石油醚层对α-葡萄糖苷酶的IC_(50)均为0.2 mg/mL,二氯甲烷层的IC_(50)分别为8.3、8.7 mg/mL,乙酸乙酯层的IC_(50)分别为17.8、8.4 mg/mL,正丁醇层和水层无明显活性,阳性对照品阿卡波糖的IC_(50)为58.8 mg/mL。本研究表明,新会陈皮具有较好的α-葡萄糖苷酶体外抑制活性,具有开发成降糖功能食品的潜力,本研究为新会陈皮的深度开发提供了科学依据和参考。