中国医用99Mo及99Mo-99Tcm发生器的发展

⁹⁹Tc^m是核医学临床诊断应用最为广泛的放射性核素,其使用量占所有诊断用放射性核素的70%左右。⁹⁹Tc^m在临床上主要由其母体核素⁹⁹Mo衰变通过⁹⁹Mo-⁹⁹Tc^m发生器获得。中国从20世纪60年代末开始医用⁹⁹Mo与⁹⁹Mo-⁹⁹Tc^m发生器的研制工作,并取得了十分瞩目的成就。本文对我国医用⁹⁹Mo及⁹⁹Mo-⁹⁹Tc^m发生器的发展进行了简要回顾,分析了我国在⁹⁹Mo及⁹⁹Mo-⁹⁹Tc^m发生器生产方面存在的问题,并对其今后的发展提出了建议,以期促进国内放射性同位素技术进一步的发展。     

医用同位素99Mo吸附分离研究进展

医用同位素⁹⁹Mo是一种广泛应用于核医学领域的重要核素。由于常规的高浓缩铀裂变生产⁹⁹Mo的过程中存在安全隐患,人们已经开始寻找其他可靠的⁹⁹Mo生产途径。在分离⁹⁹Mo和^99mTc的方法中柱层析法具有很大优势,其中的关键是层析柱的材料,材料对⁹⁹Mo吸附能力关系到未来新一代⁹⁹Mo-^99mTc发生器的制备。本研究对医用同位素⁹⁹Mo的吸附分离进行综述,介绍⁹⁹Mo生产方式,⁹⁹Mo和^99mTc分离方法 ,以及目前对Mo具有一定吸附效果的吸附材料,为未来利用低比活度⁹⁹Mo吸附制备⁹⁹Mo-^99mTc发生器提供参考。     

凝胶型99Mo-99mTc发生器研究现状

与裂变型⁹⁹Mo-^99mTc发生器相比，凝胶型⁹⁹Mo-^99mTc发生器制备^99mTc具有工艺简单、产生的放射性废物容易处理、对环境影响小等优点。本文主要论述了凝胶型⁹⁹Mo-^99mTc发生器与裂变型⁹⁹Mo-99mTc发生器的区别，堆照生产⁹⁹Mo原料和凝胶材料的研究进展，凝胶结构以及凝胶组分等多种条件因素对凝胶型⁹⁹Mo-^99mTc发生器性能的影响等，并对低比活度⁹⁹Mo生产^99mTc的研究进展进行综述。     

99Tcm-BnAO-乙二醇独甲醚的合成及其生物分布

⁹⁹Tc^m-BnAO(HL91)是一种非硝基咪唑类乏氧显像剂,为了提高其乏氧显像性能,合成了BnAO-乙二醇独甲醚,并对其进行了⁹⁹Tc^m标记。结果表明,⁹⁹Tc^m-BnAO及⁹⁹Tc^m-BnAO-乙二醇独甲醚均为电中性,⁹⁹Tc^m-BnAO-乙二醇独甲醚脂溶性有所提高。其荷S180瘤小鼠体内生物分布结果表明,随着时间的延长,⁹⁹Tc^m-BnAO及⁹⁹Tc^m-BnAO-乙二醇独甲醚在肿瘤组织的相对摄取率逐渐增加。但⁹⁹Tc^m-BnAO-乙二醇独甲醚的肿瘤与血和肿瘤与肌肉的放射性摄取比（T/NT）较⁹⁹Tc^m-BnAO略有降低。     

用于医用核素钼-99的制备方法

⁹⁹Mo的衰变子体核素^99mTc是核医学中应用最为广泛的放射性同位素,其使用量约占所有放射性同位素的70%。基于对目前国内外⁹⁹Mo制备方法的文献调研,阐述了医用⁹⁹Mo的主要制备方法,包括反应堆生产⁹⁹Mo、加速器制备⁹⁹Mo和中子发生器制备⁹⁹Mo。从靶件形式与化学提取等方面重点分析了以高浓铀（HEU）或低浓铀（LEU）为靶材料,利用反应堆生产裂变⁹⁹Mo的方法。鉴于近年来使用加速器与中子发生器制备⁹⁹Mo的方法已取得了较大进展,本文亦对此进行了较详细的阐述,并对进一步的研究工作提出建议。     

99mTc标记的前列腺特异性膜抗原抑制剂HYNIC-P137的制备与临床转化

为开发低膀胱滞留的前列腺癌SPECT显像剂，在⁶⁸Ga-P137结构的基础上制备了^99mTc-P137,对其进行临床前评估和初步的临床转化研究。通过固相合成方法制备标记前体HYNIC-P137,用EDDA作为共配体对前体进行^99mTc标记，并对产物^99mTc-P137进行质控。考察^99mTc-P137的脂水分配系数和体外稳定性，考察其在PSMA阳性细胞和阴性细胞上的摄取和抑制。进行正常昆明小鼠的生物分布和荷瘤鼠的SPECT/CT显像，最后进行临床转化研究。结果表明，前体HYNIC-P137的固相合成方便易得，标记产物^99mTc-P137的放化纯度接近100%,体外稳定性好，亲水性较强。正常昆明小鼠生物分布显示，该探针血液清除较快，主要通过肾脏代谢。荷瘤鼠的小动物SPECT/CT显示，^99mTc-P137主要在PSMA阳性肿瘤和肾脏区域浓集，且均可被明显抑制，显示出高度的体内特异性。临床转化显示，^99mTc-P13...     

18F-NaF注射液的制备及新西兰兔骨折显像

由外伤或肿瘤骨转移造成的隐匿性骨折和愈合情况的准确诊断对制定合适的治疗方案具有非常重要的意义。为考查¹⁸F-NaF PET显像用于骨折诊断的诊断效能,本研究制备了¹⁸F-NaF注射液,并对其进行了质量控制和稳定性研究,然后建立新西兰兔骨折动物模型,模型建立约2周后进行了¹⁸F-NaF PET显像和⁹⁹Tc^m-亚甲基二磷酸盐（⁹⁹Tc^m-MDP）SPECT显像的自身对照实验,并对显像效果进行了比较。结果表明：¹⁸F-NaF的产量大于37 GBq,各项检验结果均符合质控要求,40 ℃下放置8 h和30 ℃下放置10 h所有检验结果均无明显变化;¹⁸F-NaF PET和⁹⁹Tc^m-MDP SPECT两种显像方式均可见全身骨骼,骨折部位呈明显放射性浓聚,但¹⁸F-NaF给药后30 min即可进行PET显像,骨折部位显示更为清晰,骨折部位与对侧正常骨骼的放射性摄取比（T/NT）明显高于⁹⁹Tc^m-MDP,而⁹⁹Tc^m-MDP需在给药后2 h才能进行SPECT显像。本研究表明¹⁸F-NaF PET对骨折的显像性能优于⁹⁹Tc^m-MDP,可明显提高检查流通量和诊断效能。     

锝［99mTc］亚甲基二膦酸盐注射液细菌内毒素定量检测

为使用FC/ET型酶标分析仪对锝［^99mTc］亚甲基二膦酸盐注射液（^99mTc-MDP）的细菌内毒素含量进行定量检测,建立^99mTc-MDP的光度动态显色方法,本研究对不同衰变时间细菌内毒素检测结果的影响进行分析,对不同浓度的^99mTc-MDP供试品溶液进行细菌内毒素与鲎试剂之间光度反应的干扰实验。结果显示,供试品溶液稀释30倍后对光度法反应无干扰,细菌内毒素含量<0.600 EU/mL,符合2020版《中国药典》规定内毒素的含量<15 EU/mL;不同活度的^99mTc-MDP与衰变后溶液的细菌内毒素检测结果无变化。建立的^99mTc-MDP细菌内毒素定量检测法操作简单、重复性好、方法可靠,可用于^99mTc-MDP注射液的细菌内毒素定量检查。     

基于活性碳纤维的三柱反式选择型99Mo-99Tcm发生器

世界范围内医用⁹⁹Tc^m供应链仍很脆弱,开发基于非裂变产物⁹⁹Mo的⁹⁹Mo-⁹⁹Tc^m分离装置及工艺对于提高我国99Tcm供应能力十分重要。活性碳纤维（ACF）是性能优良的钼锝色层分离材料,可用于制备多柱选择性反向发生器（MSIG）结构的非裂变⁹⁹Mo-⁹⁹Tc^m色层发生器。基于ACF改性和评价工作,利用重新设计的全自动非裂变⁹⁹Mo-⁹⁹Tc^m发生器装置,开发三柱⁹⁹Mo-⁹⁹Tc^m分离纯化工艺,并用该装置分离纯化获得的高锝［⁹⁹Tc^m］酸钠注射液进行MDP、MIBI药盒的标记。结果表明,非裂变⁹⁹Mo-⁹⁹Tc^m发生器三柱分离工艺对⁹⁹Mo-⁹⁹Tc^m模拟液中⁹⁹Tc^m收率可达78%,得到的高锝［⁹⁹Tc^m］酸钠注射液放化纯度和MDP、MIBI药盒标记率均符合《中国药典》要求。基于活性碳纤维开发的三柱反式选择型⁹⁹Mo-⁹⁹Tc^m发生器有望用于从非裂变⁹⁹Mo中提取⁹⁹Tc^m。     

99Tcm-MIBI和99Tcm-tetrofosmin在肿瘤细胞的摄取和在荷瘤小鼠体内的分布

研究了小鼠黑色素瘤细胞B16、骨髓瘤细胞SP2 / 0和小鼠正常成纤维细胞ME对99Tcm MIBI和99Tcm tetrofosmin的摄取情况。结果表明 ,小鼠黑色素瘤细胞B16、骨髓瘤细胞SP2 / 0对99Tcm MIBI的摄取量高于99Tcm tetrofosmin ;小鼠正常成纤维细胞ME对99Tcm MIBI和99Tcm tetrofosmin的摄取量都很低。研究了99Tcm MIBI和99Tcm tetrofosmin在接种这两种肿瘤细胞后的小鼠体内的生物分布     

99Tcm-MAG3-RRL肿瘤靶向肽的标记和性质鉴定

将具有肿瘤靶向性的精氨酸-精氨酸-亮氨酸（RRL）多肽与双功能螯合剂MAG₃相连,摸索其螯合⁹⁹Tc^m的适宜标记条件并评价探针的体外稳定性。标记利用SnCl₂还原法进行⁹⁹Tc^m标记,对影响标记的主要变量因素分别进行探究以获得适宜标记条件,采用纸层析法测定标记率和放射化学纯度。实验所得MAG₃-RRL纯度为98.94%,适宜标记条件下,标记率为93.67%±1.10%,纯化后放射化学纯度为94.32%±0.19%（n=3）。⁹⁹Tc^m-MAG₃-RRL在生理盐水和50%牛血清白蛋白（BSA）中放置,6 h内放射化学纯度均大于90%（n=3）,在半胱氨酸溶液中的最高置换率为0.57%±0.21%,生理盐水对照为0.41%±0.04%（n=3,P＞0.05）。⁹⁹Tc^m-MAG₃-RRL的脂水分配系数为lg P=-0.15±0.01（n=3）。结果表明：MAG3可成功连接RRL多肽,并能进一步提高标记率;探针制备方法简单快速,体外稳定性好,为进一步的生物学实验提供了良好的基础。     

~(99m)Tc-帕米膦酸盐的制备及骨分布

为观察99mTc标记的帕米膦酸盐(Pamidronate,PAM)的骨分布特点,以氯化亚锡为还原剂,优化99mTc直接标记PAM的条件,研究SnCl2(Ⅱ)含量、配体用量、pH及反应时间对标记率的影响,确定了优化的标记条件;考察99mTc-PAM的体外稳定性;评价99mTc-PAM在正常鼠体内的生物分布,尤其是骨摄取情况,比较99mTc-PAM与99mTc-MDP在正常小鼠体内的骨摄取。实验结果表明,PAM的99mTc标记方法简单,标记率大于95%,标记物体外稳定性好。正常鼠体内分布实验发现,99mTc-PAM骨摄取很高,且滞留时间长,在血液中清除快,在体内主要通过肾代谢;正常大鼠SPECT显像骨组织清晰可见,具有很好骨显像效果。与99mTc-MDP在正常小鼠体内的生物分布结果比较表明,99mTc-PAM的骨放射性摄取及骨与血放射性摄取比在不同时相均优于99mTc-MDP。研究表明,99mTc-PAM具有理想的骨显像性能,可用于骨显像、骨损伤探测以及肿瘤骨转移检测等应用研究。     

Study of chemical kinetics on labeling of 99mTc-N-ethyl-N2S2-Memantine

In this work,a calculation method of chemical kinetics was established for labeling reaction of 99mTc-N-ethyl-N2S2-memantine,a potential NMDA receptor imaging agent prepared in our laboratory.Four groups of vials (3 vials per group) were added with 0.02 mL (1 mg/mL) N-ethyl-N2S2Memantine,0.08 mL (40 mg/mL) GH,0.05 mL (10 mg/mL) EDTA-2Na,0.035 mL (2 mg/mL) SnF2,0.8 mL phosphate buffer(1mol/L,pH 6.5) and 37 MBq Na99mTcO4.The vials were incubated at 70℃,80℃,90℃ or 100℃.Samples were taken with capillary from the vials at 2,5,10,20,30,40 and 60min.Labeling yields were determined by TLC.Order of reaction n,rate constant k,activation energy Ea and half life t1/2 of labeling reaction were calculated with the kinetics software we compiled.Mean labeling yields of 99m Tc-N-ethyl-N2S2-memantine at 2,5,10,20,30,40 and 60min were (1) 13.5,15.7,34.0,64.8,81.9,91.4 and 95.4 at 70℃;(2) 13.2,20.5,40.1,70.0,88.2,94.5 and 95.6 at 80℃;(3) 15.6,22.9,43.7,74.3,87.2,93.4 and 96.1 at 90℃;and (4) 20.5,25.8,45.3,81.1,92.2,95.6 and 96.0 at 100℃.The other parameters were;n =1;k=0.053,0.061,0.063 and 0.076 L/min at 70℃,80℃,90℃ and 100℃,respectively;Ea=12.38 kJ/L;t1/2=13.11,11.45,11.05 and 9.07min at 70℃,80℃,90℃ and 100℃,respectively.The mean labeling yield increased with temperature and time,optimized at 100℃ and 40-60min.The concentration of 99mTc-N-ethyl-N2S2-Memantine was larger than that of Na99mTcO4,so n=1.The k increased with reaction,hence the accelerated reaction rate at higher temperatures.The labeling reaction was not so difficult because of the low Ea.The t1/2 decreased with increasing reaction temperature,hence the acceleration of labeling reaction.     

新型血栓显像剂～(99m)Tc-重组水蛭素的实验研究

采用直接法和间接法进行了９９ｍＴｃ标记重组水蛭素的研究,结果表明,间接法制备的９９ｍＴｃ－重组水蛙素具有更高的放化纯和稳定性。更适合于血栓模型的显像研究。９９ｍＴｃ－重组水蛙素在小鼠体内的分布表明,心、肝、脾、肺和脑的放射性分布均较低;放射性主要集中在肾脏,１５ｍｉｎ时肾脏放射性可达总注入剂量的６５％;且血液中放射性清除较快。兔血栓模型显像结果表明,９９ｍＴｃ－重组水蛙素可在血栓部位浓聚;注入后１ｈ即可使血栓清晰显影。因此,９９ｍＴｃ－重组水蛙素有望成为一种新型的血栓显像剂。     

脑功能显像剂99Tcm-Memantine的初步研究

用~(99)Tc~m标记N-[2-(N-(2-巯基乙基))氨基甲酰甲基]-N-(2-巯基乙基)-3,5-二甲基金刚烷胺基乙酰胺(N_2S_2-Memantine),生成了~(99)Tc~m(V)-Memantine。采用纸层析对此标记物进行质控并检测其体外稳定性。结果显示,湿法的标记率>90%,药盒化标记的标记物经乙酸乙酯萃取纯化后,放化纯度>95%,体外稳定性良好,有望成为一种新的脑功能显像剂。     

^99Tc^m标记硫酸软骨素及其在小鼠体内的生物分布

采用亚锡还原法对硫酸软骨素（CS）进行了^99Tc^m标记,优化了标记条件,并观察标记物在小鼠体内的生物分布,为骨关节软骨显像提供依据。采用薄层层析分析标记产物的标记率为81．6％±1．7％;用直径为0．2p．m的无菌滤膜对标记液纯化,纯化后放化纯度为90．1％±1．2％^99Tc^m—CS在小鼠体内的生物分布结果显示,其在血液中清除较快,肾脏是主要排泄器官;有较高的亲软骨组织特性,4h时软骨与血液的放射性摄取比（T／NT）为8．31,软骨与骨的T／NT为2．03。以上结果提示,^99Tc^m-CS的标记方法简便,有一定的亲软骨组织性,有待进一步研究。     

新型血栓显像剂99mTc-重组水蛭素的实验研究

采用直接法和间接法进行了＾９９ｍＴｃ标记重组水蛭素的研究,结果表明,间接法制备的＾９９ｍＴｃ－重组水蛭素具有更高的放化纯和稳定性,更适合于血栓模型的显像研究。＾９９ｍＴｃ－重组水蛭素在小鼠体现体内的分布表明,心、肝、脾、肺和脑的放射性分布均较低;放射性主要集中在肾脏;１５ｍｉｎ时肾脏放射性可达总注入剂量的６５％;且血液中放射性清除较快。兔血栓模型显像结果表明,＾９９ｍＴｃ－重组水蛭素可在血栓部位浓     

~(99)Tc~m直接标记洛美沙星方法研究

采用Na99TcmO4对洛美沙星进行了直接标记,并对标记条件进行了优化,确定99Tcm标记洛美沙星的最佳条件,并测定了标记物的体外稳定性和脂水分配系数。结果表明,最佳标记条件为洛美沙星3 mg,SnCl2.2H2O 150μg,pH=6,温度为60℃,标记时间为10 min,所得标记物的标记率95%,放化纯度可达96.98%;标记物体外稳定性良好,可在0.01 mol/L pH7.4的PBS中室温放置6 h,其放化纯度仍95%;99Tcm-洛美沙星为脂溶性化合物。以上结果表明,99Tcm直接标记洛美沙星的方法操作简单,标记率较高。标记物不需分离纯化,体外稳定性好。     

荷人肺腺癌裸鼠的^99Tc^m-CD44-McAb放射免疫显像

采用^99Tc^m直接标记法标记抗CD44的单克隆抗体,并对标记抗体的特性进行鉴定;利用^99Tc^m-CD44-McAb对荷人肺腺癌裸鼠进行放射免疫显像及体内分布研究。结果显示,^99Tc^m-CD44-McAb的标记率为92．3％±4．1％,比活度为2．9±0．5TBq／g,放化纯度为96．2％±3．1％。放射免疫显像结果显示,肿瘤组织对^99Tc^m～CD44-McAb有较高的摄取,通过感兴趣区（Regional Interest,ROD技术测得肿瘤部位与对侧相应部位的放射性摄取比（T／NT）为2．29±0．56,明显高于对照组（P〈0．05）。标记抗体的小鼠体内分布结果与显像结果基本一致。以上研究结果说明,^99Tc^m-CD44-McAb用于荷人肺腺癌裸鼠的放射免疫显像能得到较理想的T／NT,CD44是肺腺癌放射免疫显像研究值得推荐的目标抗原之一。     

肝细胞受体显像剂99mTc-GSA的制备及其药盒化

通过DTPA环酐,将双功能连接剂引入人血白蛋白（HSA）分子;再通过合成2-亚氨基-2-甲氧基乙基-1-硫代-β-D-半乳吡喃糖苷,与DTPA-HSA反应,引入硫代半乳糖残基,得到GSA。以氯化亚锡为还原剂,通过标记条件的摸索成功制备了标记率大于96%的标记配合物99mTc-GSA。为方便该药物的临床研究以及应用推广,进一步研制了无菌的GSA一步法冻干药盒,并对湿法以及冻干法制备的该标记配合物进行了比较。在正常小鼠以及肝损伤模型中的分布试验表明,99mTc-GSA在正常小鼠肝脏中有较高的摄取,在30min时,肝脏摄取仍大于70%ID•g-1,且具有饱和性;在肝损伤模型中肝摄取值低于正常小鼠（P=0.0324）。药盒法标记所得生物数据与湿法标记相当。所得GSA一步法冻干药盒标记简单可靠,有优良的生物性能,可提供临床进一步研究、应用。