13C呼吸试剂D-木糖-U-13C5的合成

以D-葡萄糖-U-¹³C₆为起始原料,采用减碳法经双丙酮保护、选择性酸水解、氧化、还原和碱水解五步合成D-木糖-U-¹³C₅,总产率为38.6%（以D-葡萄糖-U-¹³C₆计）。对每步产物使用相应的气相色谱（GC）、气质联用仪（GC-MS）、液相色谱（HPLC）和液质联用仪（LC-MS）进行表征。分析结果表明,每步反应中的产物均为目的产物,同位素丰度和纯度都符合要求,最后一步的产物为D-木糖-U-¹³C₅,其¹³C丰度为99.1 % ,化学纯度为99.9%,符合¹³C呼吸试验的要求。     

13C3-三硬脂酸甘油酯的合成与表征

以¹³C₃-甘油和硬脂酸为原料,在无溶剂的条件下,采用Lipozyme酶为催化剂,直接酯化合成¹³C₃-三硬脂酸甘油酯,产率为80%,产物无需纯化。经差示扫描量热分析（DSC）、红外光谱（FT-IR）、核磁共振（H NMR）、质谱（MS）分析表征,结果表明,产物为目标产物¹³C₃-三硬脂酸甘油酯,化学纯度＞98%,同位素丰度＞99%,产物可作为同位素内标物使用。     

13C-甲醇的制备

采用自制的催化剂和自行设计的高效催化反应器,用催化加氢的方法,以Ba¹³CO₃为原料制备了¹³C-甲醇。所得甲醇水溶液在微型高效精馏反应器中进一步提纯后,得到的¹³C-甲醇化学纯度＞99.5%。实验设计的合成路线反应条件温和,同位素利用率＞90%。¹³C-甲醇经色质联用（GC-MS）和核磁（¹H NMR）检测,¹³C同位素丰度＞97%,¹³C-甲醇的同位素丰度与原料相比降低＜1%。以上结果表明,采用自制的催化剂和自行设计的高效催化反应器,成功地用催化加氢的方法,制备得到了¹³C-甲醇。     

D-半乳糖-1-13C的合成与表征

以硝基甲烷¹³C为原料合成D-半乳糖-1-¹³C。采用分离中间体硝基糖醇的方式,简便拆分差向异构体D-半乳糖和D-塔罗糖,合成产物的总产率为42.6%,¹³C丰度为99.1%,光学纯度为100%,化学纯度为99.7%。以高效液相色谱 蒸发散射光检测器（HPLC-ELSD）、液相色谱-质谱联用仪（LC-MS）和核磁共振（¹H NMR）对所得产物进行结构表征,确定产物结构为D-半乳糖-1-¹³C。     

AD显像剂11C-PIB合成效率的影响因素

¹¹C-PIB是诊断阿尔茨海默病（AD）的特征靶Aβ斑块的正电子放射性药物,本工作系统研究了以¹¹CH₃-Triflate为甲基化试剂合成¹¹C-PIB合成的影响因素。在国产碳多功能合成仪上, 研究前体量、溶剂、反应温度及体系的pH等对¹¹C-PIB效率的影响,并对合成条件进行优化。结果显示：前体量、溶剂、反应温度及体系的pH均明显影响合成效率。优化后的合成条件为：丙酮为溶剂,前体浓度为5 g/L,反应温度为常温,pH为中性。在此条件下,¹¹C-PIB的合成效率为65.2%±4.7%(n=8,校正效率),产品的放化纯度大于99%,比活度为70.6 GBq/g（18.0 TBq/mmoL）。从¹¹CO₂到¹¹C-PIB的合成时间为30 min, 单次合成的产量为3.7 GBq。以上结果表明,通过优化合成条件,可以稳定、高质量地合成¹¹C-PIB,以满足临床需要。     

国产氟多功能模块合成雌激素受体显像剂16α-[18F]氟-17β-雌二醇

采用国产氟多功能模块,以3-甲氧基甲基-16,17-O-磺酰基-表雌三醇-O-环状砜（3-O-(Methoxymethyl) -16,17-O-sulfuryl-16-epiestriol,MMSE）为前体,在国产氟多功能合成模块的密封体系下,经¹⁸F标记合成雌激素受体显像剂16α-[¹⁸F]氟-17β-雌二醇（¹⁸F-FES）。结果显示：合成的¹⁸F-FES,不校正合成效率为8.2%,校正合成效率为12.8%;合成时间约为70 min,标记物¹⁸F-FES放化纯度大于98%,体外稳定性良好。以上结果表明,国产氟多功能模块可制备¹⁸F-FES溶液,制备的¹⁸F-FES溶液符合放射性药物的质量要求。     

L-亮氨酸-U-13C6的研制

本工作以黄色节杆菌ATCC39106为出发菌株,通过诱变选育,获得突变株TS151,并研究了适用于¹³C标记 L-亮氨酸生产的发酵工艺、提纯工艺。结果显示,最佳发酵条件为：发酵温度28 ℃、220 r/min摇床、培养时间92 h。在此条件下,发酵产酸稳定在15 g/L以上,提取收率稳定在70%。产品¹³C标记 L-亮氨酸丰度达到97.03%,纯度达98%以上。     

99Tcm-DTPA-DG标记物的制备

为了在合成二乙三胺五乙酸-脱氧葡萄糖（DTPA-DG）基础上，制备⁹⁹Tc^m-DTPA-DG标记物，以SnCl₂·2H₂O为还原剂，还原⁹⁹Tc^mO^-₄并与DTPA-DG形成⁹⁹Tc^m-DTPA-DG标记物。进行了DTPA-DG用量、SnCl₂·2H₂O用量、反应介质pH值、反应温度等对标记率的影响实验。结果表明，25mg DTPA-DG ，500μg SnCl₂·2H₂O，pH=6，加入Na⁹⁹Tc^mO⁴淋洗液0.5~4mL，在25℃以上放置30min或沸水浴反应10min时，用9g/L NaCl和丙酮作展开剂纸层析法鉴定标记物,放射化学纯度>99%。标记物在室温放置6h，放射化学纯度仍达98.6%。⁹⁹Tc^m-DTPA-DG标记率高，标记物的体外稳定性好，操作简便，便于临床应用。     

胆碱模块自动化合成11C-carfentanil及Micro PET显像

为快速、高效合成中枢神经阿片受体显像剂¹¹C-carfentanil(¹¹C-CFN),对国产商业化¹¹C-胆碱合成模块略做改动,并优化了合成条件。结果表明,采用4-哌啶乙酸钠,4-[(1-丙羰基)苯胺]-1-(2-苯乙基)[钠盐]作前体,DMSO作溶剂,¹¹CH_3-triflate作甲基化试剂,在胆碱模块上采用反应瓶法,可自动化合成¹¹C-CFN。合成的¹¹C-CFN活度＞14.8 GBq、比活度＞1.4×10¹⁴Bq/g、放化纯度＞99%,校正合成效率＞80%（n=55,以¹¹CH₃-triflate计算）,全部合成时间为18 min。经Micro PET/CT证实,¹¹C-CFN可用于μ阿片受体的PET显像研究。     

PET显像剂18F-FLT的合成条件优化

以MTR-Nos-Boc-LT（3-N-Boc-5-DMTr-3-Nos-2-脱氧-β-D-胸腺嘧啶核苷）为前体,利用季铵盐为相转移催化剂,采用质子溶剂,摸索更优的¹⁸FLT合成方法。并就合成的¹⁸FLT进行肿瘤鼠的MicroPET扫描。研究结果显示,季铵盐可以取代K_2.2.2/K₂CO₃体系,将QMA柱上的¹⁸F洗脱,并且是很好的相转移催化剂,氟化反应中加入质子溶剂,¹⁸FLT的放化纯度大于95%,不矫正合成效率为50%。     

取代杯[6]芳烃的制备及在18F-FET制备中的应用

本工作制备了相转移催化剂取代杯[6]芳烃：对磺酸杯[6]芳烃和对叔丁基杯[6]芳烃,并以其为催化剂进行了¹⁸F-FET的制备。结果表明,对磺酸杯[6]芳烃作催化剂不仅能够催化FET前体的¹⁹F取代反应,而且能够催化FET前体对（对甲苯磺酸酯）乙基苯甲酰（BOC）氨基酸酯的¹⁸F标记反应,放化产率为11%。而对叔丁基杯[6]芳烃对催化FET前体的¹⁹F取代反应和¹⁸F的标记反应均没有催化活性。对磺酸杯[6]芳烃的催化作用可能与它的磺酸基参与络合反应,增大了杯[6]芳烃极性等因素有关。虽然对磺酸杯[6]芳烃催化FET前体的放化产率远低于Kryptofix 2.2.2,但该研究对优化条件找出更好的取代杯[6]芳烃催化剂具有重要的指导意义。     

国产FDG模块自动化合成3’-脱氧-3’-[18F]氟代胸苷

采用附接半制备HPLC的国产FDG模块自动化合成了3’-脱氧-3’-[¹⁸F]氟代胸(腺嘧啶脱氧核)苷（¹⁸F-FLT）。将15 mg 3-N-Boc-5’-O-二甲氧基三苯基-3’-O-nosyl-胸苷溶解在0.5 mL DMSO中,使之与¹⁸F^-在100 ℃反应5 min,之后用1 mol/L HCl 于110 ℃下水解5 min,用2 mol/L NaOH中和;TLC法测得¹⁸F-FLT的标记率为 67.5%(n=8),而 HPLC测得的标记率为39.4% (n=6);产品经半制备HPLC分离纯化,最终产品的合成效率为21.2%（n=3,不衰减校正）,包括半制备HPLC的分离纯化在内,总的合成时间为30 min。产品的放化纯度大于99%,比活度大于 740 TBq/g(180 PBq/mol)。产品在10%乙醇中,6 h内未见分解。以上结果表明,国产FDG模块配合半制备HPLC,可以合成满足临床需求的¹⁸F-FLT。     

多巴胺转运蛋白显像剂11C-β-CFT的全自动化合成

通过对反应条件的优化及合成模块的改进,探索了一种高效、全自动化合成¹¹C-β-CFT的方法。以¹¹CO₂为起始原料与LiAlH₄、HI或HBr反应生成¹¹CH₃I（或¹¹CH₃Br）,再转化成Triflate-¹¹CH₃,最后与nor-β-CFT进行甲基化反应合成¹¹C-β-CFT。整个合成工艺实现了全自动化,产品校正放化产率为70.2%±1.8%,放化纯度大于95%。用新方法合成的¹¹C-β-CFT无菌注射液经pH测定、HPLC检测、内毒素检查、细菌培养及异常毒性检查,均符合注射液要求。用制备的¹¹C-β-CFT对正常志愿者与帕金森病患者进行PET显像,PET显像显示正常对照者双侧纹状体影像清晰,帕金森病患者双侧纹状体不对称性摄取减低。该工艺实现了¹¹C-β-CFT全自动化,放化产率高,工艺简单,有利于工作人员放射防护,显像效果良好,可满足临床需要。     

237Np,238Pu,241Am和90Sr在中国和日本膨润土中迁移的野外试验

从1997年6月25日到2000年7月11日在中国辐射防护研究院试验场，在天然降雨和人工喷淋（15mm/d）两种条件下，在包气带黄土中进行了²³⁷Np,²³⁸Pu,²⁴¹Am和⁹⁰Sr在中国膨润土和日本膨润土中迁移的野外试验。试块由膨润土和砂子以质量比为15∶85组成，试块大小为150mm×150mm。试验结果表明，在两种条件下，核素在两种膨润土试块中分布状态和变化趋势相似，²³⁸Pu和²⁴¹Am在3a内没有明显移动，²³⁷Np和⁹⁰Sr在天然降雨条件下，分布曲线有所展宽；在人工喷淋条件下经1106d后，²³⁷Np和⁹⁰Sr在试块内分别向下迁移15mm和20mm，呈现出扩散为主的迁移。     

稳定同位素15N标记水合肼的合成研究

¹⁵N标记水合肼是稳定同位素标记化合物合成过程中一种常用的强还原剂,广泛应用于同位素标记药类化合物的合成。本研究通过单因素实验考察了¹⁵N标记水合肼合成过程中各因素对其收率的影响。结果表明,¹⁵N标记水合肼的最佳合成条件为：次氯酸钠的有效氯含量为115~120 g/L,氯化反应时间为30~40 min,水解回流时间为7 min,催化剂与尿素用量为m(催化剂) ∶m(尿素) =1.0∶10.0。在此条件下,水合肼合成收率达76.1%,丰度为99.20%。     

18F-FDG的稳定性及提高稳定性的方法

本工作研究了常规制备的大剂量、高浓度¹⁸F-FDG的稳定性,并在产品中添加稳定剂乙醇或对已部分分解的产品进行再纯化,以提高¹⁸F-FDG的放化纯度。结果显示,当¹⁸F-FDG产品浓度高于6 TBq/L时,放置4 h,其放化纯度＜95%;浓度大于7.4 TBq/L时,添加体积分数为0.1%的乙醇后,能明显降低¹⁸F-FDG的分解,6 h后放化纯度＞95%;已分解的¹⁸F-FDG经再纯化后,放化纯度＞99%。Micro PET/CT大鼠显像表明,采用已分解的¹⁸F-FDG对大鼠进行显像,其股骨有明显摄取;对其进行再纯化处理后对大鼠显像,大鼠股骨无放射性摄取。以上结果表明,高浓度的¹⁸F-FDG有效时间小于4 h;添加0.1%乙醇可明显减慢高浓度¹⁸F-FDG分解,而再纯化方法可以彻底除去分解的放射性杂质。为保证¹⁸F-FDG质量,将添加稳定剂和再纯化两种方法联合使用,保证产品放化纯度的同时还可提高¹⁸F-FDG的利用率。     

(N-[18F]氟甲基)胆碱的半自动合成和无菌型炎症PET显像评价

通过对现有的合成模块进行改进,实现了(N-[¹⁸F]氟甲基)胆碱（¹⁸F-FCH）的半自动合成,并用其进行了无菌型炎症PET显像。以CH₂Br₂为前体,经过氟化反应制备甲基化试剂¹⁸FCH₂Br,在柱与N, N-二甲基乙醇胺进行反应,并经过Sep Pak tC18和Sep Pak CM小柱联用纯化的方法,得到放化纯度大于95%的¹⁸F-FCH注射液,放化产率为12%±2%（n=3,按¹⁸F^-计算,未校正）,放化合成时间为35 min。PET显像表明,肌肉注射0.2 mL松节油,4天后形成的炎症模型具有¹⁸F-FDG最高摄取,而¹⁸F-FCH在炎症处具有轻度的放射性浓聚,因此在¹⁸F-FCH肿瘤显像时应考虑炎症的可能性。     

糖基化生长抑素99Tcm标记及生物学评价

以天然生长抑素(Somatostatin，SMS)、葡聚糖-10(Dextran¹⁰，Dx¹⁰)及巯基乙胺（Cysteamine）为原料，合成糖基化生长抑素配体化合物SMS-Dx¹⁰-Cysteamine；以¹²⁵I-奥曲肽（¹²⁵I-Tyr₃-Octreotide）为放射性配基，进行受体竞争结合实验，测定SMS-Dx¹⁰-Cysteamine的IC₅₀值；利用葡庚糖转换络合进行SMS-Dx¹⁰-Cysteamine 的⁹⁹Tc^m标记，重点探讨⁹⁹Tc^m标记条件及标记物体外稳定性；并用⁹⁹Tc^m-Cysteamine-Dx¹⁰-SMS进行正常SD大鼠体内分布、血浆清除及肿瘤模型动物显像实验。结果表明：配体化合物SMS-Dx¹⁰-Cysteamine保持了对生长抑素2型受体高亲和力，其IC₅₀值与SMS相近；在最佳标记条件：0.3 g/L SnCl₂，5 g/L SMS-Dx¹⁰-Cysteamine，标记介质pH=6.0，室温下反应30 min，⁹⁹Tc^m-Cysteamine-Dx¹⁰-SMS标记率约为85%，经分离纯化后，其放射化学纯度大于99%，标记物体外稳定；⁹⁹Tc^m-Cysteamine-Dx¹⁰-SMS在正常大鼠体内血浆半衰期为2.38 h，主要浓聚于肝、脾脏并经肾排泄；荷胰腺癌裸鼠显像表明，注射后6 h，肿瘤组织具有明显的放射性摄取，⁹⁹Tc^m-Cysteamine-Dx¹⁰-SMS有望成为一种生长抑素受体阳性肿瘤显像剂。     

Re/99Tcm(CO)3+黄酮复合物的合成及其与Aβ斑块的结合特性

为研制新型⁹⁹Tc^m(CO)₃⁺标记的黄酮类Aβ显像剂,设计合成了同型Re/⁹⁹Tc^m(CO)₃⁺黄酮类衍生物,用荧光法研究了Re(CO)₃⁺黄酮类衍生物在体外与Aβ斑块的结合特性,并初步观察了其在昆明小鼠体内的生物分布。结果表明,Re(CO)₃⁺黄酮类衍生物的亲和常数(K_d=5.43 nmol/L)比放射性碘标记的黄酮类衍生物高。正常小鼠的动物分布结果表明,2 min内脑初始摄取较高（0.46±0.23 %ID/g）,且清除较快（120 min时为0.13±0.04 %ID/g)。以上结果表明,⁹⁹Tc^m(CO)₃⁺黄酮类衍生物有进一步研究的价值。     

99Tcm-BnAO-乙二醇独甲醚的合成及其生物分布

⁹⁹Tc^m-BnAO(HL91)是一种非硝基咪唑类乏氧显像剂,为了提高其乏氧显像性能,合成了BnAO-乙二醇独甲醚,并对其进行了⁹⁹Tc^m标记。结果表明,⁹⁹Tc^m-BnAO及⁹⁹Tc^m-BnAO-乙二醇独甲醚均为电中性,⁹⁹Tc^m-BnAO-乙二醇独甲醚脂溶性有所提高。其荷S180瘤小鼠体内生物分布结果表明,随着时间的延长,⁹⁹Tc^m-BnAO及⁹⁹Tc^m-BnAO-乙二醇独甲醚在肿瘤组织的相对摄取率逐渐增加。但⁹⁹Tc^m-BnAO-乙二醇独甲醚的肿瘤与血和肿瘤与肌肉的放射性摄取比（T/NT）较⁹⁹Tc^m-BnAO略有降低。