光学活性的2-苄基-3-羟基丙酸合成

以丙二酸二乙酯为起始原料,经过苄基化、还原、乙酰化保护、氧化、水解等5个步骤,合成了标题化合物.以水为溶剂,对标题化合物与手性1-苯乙胺形成的非对映异构体盐进行手性拆分,得到了(R)-2-苄基-3-羟基丙酸和(S)-2-苄基-3-羟基丙酸.     

高效液相色谱法分离2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸对映体

建立了重要医药中间体2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸对映体的高效液相色谱分离方法。采用手性色谱柱在正相条件下直接拆分2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸对映体,考察了固定相种类、流动相中异丙醇比例、柱温、流速等对2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸对映体分离的影响。最终确定其拆分条件为:色谱柱为Chiralpak ID(250 mm×4.6 mm,5.0μm),流动相为正己烷-异丙醇-三氟乙酸(97∶3∶0.1,v/v/v),流速为1.0 mL/min,检测波长为220 nm,柱温为25℃;在此条件下2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸对映体的分离度为2.3。R构型的检测限、定量限分别为0.5μg/mL,1.0μg/mL,其在1～100μg/mL内线性关系良好(r=0.999 6)。平均回收率为98.4%～104.5%,峰面积的相对标准偏差为1.5%。3批中间体样品中R构型杂质含量均在合格范围内。所建立的分析方法简单快速,重现性好,可用于(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的异构体检测。     

安贝生坦合成的改进

以二苯甲酮(2)为原料,经Darzens反应、醇解、水解反应得2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸(5),然后5与L-脯氨酸甲酯盐酸盐(7)作用经非对映体拆分得关键中间体(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸(6),最后6与4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶(8)亲核取代得到目标产物安贝生坦(1),总收率2...     

安立生坦的合成研究

安立生坦是内皮素受体拮抗剂(ERA),用于治疗肺动脉高压(PAH)。以二苯甲酮为原料,经Darzens反应,醇解,水解反应得到2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸,然后经非对映体拆分得到(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸,再与4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶亲核取代得到安立生坦,总收率30%。该合成工艺反应条件温和、操作简易、收率稳定,具有较好的应用价值。     

3-(2,8,9-三氧杂-5-氮杂-1-锗三环[3.3.3.0]十一烷基)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙酸的合成

以氧化锗、次亚磷酸钠、浓盐酸为原料经氧化还原反应合成三氯锗仿,三氯锗仿再与阿魏酸经麦克尔加成反应得到3-三氯锗基-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙酸,然后与甲醇钠反应生成3-三甲氧锗基-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙酸,再与三乙醇胺发生烷基转移反应生成标题化合物.     

HPCE法手性拆分(R)-和(S)-3-羟基戊二酸乙酯

以β-环糊精(β-CD)为手性选择剂,采用毛细管区带电泳(CZE)对(R)-和(S)-3-羟基戊二酸乙酯进行手性拆分。通过考察手性选择剂浓度、电泳缓冲液pH、柱温以及分离电压对分离的影响,建立了比较理想的毛细管电泳手性拆分方法。在30 mmol/Lβ-CD、pH 5.0、柱温25℃以及分离电压20 kV分离条件下,(R)-和(S)-3-羟基戊二酸乙酯得到了完全分离。该分离方法具有较好的重复性和稳定性。     

多西他赛手性侧链的制备

以苯甲醛(Ⅱ)和S-对甲氧基苯乙胺(Ⅲ)为起始原料,缩合制备N-苯亚甲基-4-甲氧基苯胺(Ⅳ),化合物Ⅳ再与乙酰氧基乙酰氯缩合成四元环,经异丙醚重结晶得到单一手性的(+)-顺式-1-对甲氧基苯基-3-乙酰氧基-4-苯基-2-吖叮啶酮(Ⅴ),再经硝酸铈铵氧化脱去对甲氧基苯乙胺得到(+)-顺式-3-乙酰氧基-4-苯基-2-吖叮啶酮(Ⅶ),然后在碱性条件下脱去乙酰基得到(+)-顺式-3-羟基-4-苯基-2-吖叮啶酮(Ⅷ),最后采用一锅法,化合物Ⅷ先与乙烯基乙醚缩合、再与二叔丁基二碳酸酯缩合直接得到多西他赛手性侧链(Ⅰ),总收率23.4%。该合成方法反应条件温和,反应步骤少,收率高。     

N-(4-羟基苯乙基)-N-(2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲基)甲酰胺的制备工艺研究

N-(4-羟基苯乙基)-N-(2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲基)甲酰胺是合成氢溴酸加兰他敏重要的中间体。以6-溴异香草醛和对羟基苯乙胺原料,通过缩合,得到席夫碱化合物;进一步还原、甲酰化制得目标产物。考察了溶剂、原料配比以及反应温度等因素对收率的影响,反应总收率为81%。     

α-苯乙胺拆分2-取代丁二酸1-叔丁酯

在乙酸乙酯中,对2-取代丁二酸1-叔丁酯和手性α-苯乙胺形成的非对映体盐进行化学拆分,得到了(R)-和(S)-2-取代丁二酸1-叔丁酯.     

固体光气法合成5-叔丁基-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮

研究了以特戊酸甲酯为原料,用固体光气代替光气两步合成标题化合物,为该中间体的合成提供了一条环境友好的新途径。考察了反应温度、物料配比及反应时间对第一步产物2,2-二甲基丙酸肼合成收率的影响,确定最佳工艺条件为:反应温度为90℃,n(水合肼)∶n(特戊酸甲酯)=1.5∶1,反应时间28 h;采用正交法考察了反应温度、物料配比、缚酸剂用量对标题化合物合成收率的影响,结果表明,最佳反应条件:以甲苯作溶剂,碳酸氢钠作缚酸剂,反应温度为80℃,n(2,2-二甲基丙酸肼)∶n(固体光气)∶n(碳酸氢钠)=1∶1.5∶0.35,在此最佳工艺条件下,收率可达94.88%。目标化合物经质谱、核磁氢谱验证。