含噻二唑环噻吩并[2,3-d]嘧啶类含氟衍生物的合成及抗肿瘤活性

通过2-氨基-3-氰基噻吩与三氟乙酸、三氯氧磷反应"一锅法"制得2-三氟甲基-4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶,收率为60%,再与2-氨基-5-(取代苄硫基)-1,3,4-噻二唑发生芳香族亲核取代反应合成10个含噻二唑环噻吩并[2,3-d]嘧啶类含氟衍生物,收率为64%~75%。目标化合物的结构经红外光谱、核磁共振氢谱、质谱与元素分析表征,并采用MTT法对其进行初步的体外抗肿瘤活性筛选。结果表明,化合物Ⅳc和Ⅳf对Hep G2和BGC-823细胞的抑制活性高于对照样吉非替尼。     

具有抗肿瘤活性的噻吩并嘧啶衍生物的研究进展

噻吩并嘧啶类化合物在医药方面受到广泛关注。按照噻吩并[3,2-d]嘧啶、噻吩并[2,3-d]嘧啶、噻吩并[3,4-d]嘧啶化合物等进行分类,简要介绍了在抗肿瘤活性方面和合成方法上的研究进展。     

含哌嗪基噻吩并[3,2-d]嘧啶类抗癌试剂的设计与合成

基于蛋白酪氨酸激酶为靶点的抗癌试剂的结构特点,设计与合成了系列含哌嗪基的噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物。以巯基乙酸为原料,经酯化、两次缩合成环、氯代等4步反应得4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶母核,再与不同的哌嗪衍生物在DMF中发生亲核取代反应,制备了4个未见报道的含哌嗪基噻吩并[3,2-d]嘧啶化合物,产物结构经1HNMR和HRMS表征。     

2-噁二唑-3-氨基噻吩并[2,3-b]吡啶衍生物及其制备方法和用途

正本发明属于化学制药领域,具体涉及2-噁二唑-3-氨基噻吩并[2,3-b]吡啶衍生物及其制备方法和用途。本发明提供了一种2-噁二唑-3-氨基噻吩并[2,3-b]吡啶衍生物,其结构如式Ⅰ所示。本发明还提供了上述2-噁二唑-3-氨基噻吩并[2,3-b]吡啶衍生物到制备方法和用途。本发明提供的2-噁二唑-3-氨基噻吩并[2,3-b]吡啶衍生物化合物有良好的HCV抑制效果,同时表现出了较低的细胞毒性。为抗HCV抑制剂的开发提供新思路。     

光谱法研究2-对氯苯氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮与牛血清白蛋白的相互作用

用荧光光谱及紫外可见光谱法研究了2-对氯苯氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮与牛血清白蛋白(BSA)之间在不同温度下的相互作用.实验表明,2-对氯苯氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮能强烈猝灭BSA的内源荧光,猝灭机理为动态猝灭.在此基础上计算了二者相互作用的结合常数、结合位点数及热力学参数等,结果表明,2-对氯苯氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮分子与BSA分子以摩尔比1∶1结合,其结合反应主要是熵驱动,主要作用力是疏水力.同时,应用同步荧光考察了FDT对BSA构象的影响.     

2-烷氨基-3-对氟苯基-5-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物的合成及其杀菌活性

已见含氟类有机物具有杀菌能力的报道,将氟元素引入到噻吩并嘧啶酮的衍生物之中,考查其杀菌活性。通过Gewald反应生成噻吩,产物同PPh3、C2Cl6、Et3N作用得到膦亚胺,再用对氟苯基异氰酸酯与之作用得到碳二亚胺,之后与伯胺反应得到10种新的标题化合物,其结构经1HNMR、MS和元素分析表征。生物活性测试表明,此类衍生物对常见农作物部分菌体均表现出较大的抑制作用,其中以2-正庚氨基-3-对氟苯基-5-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮活性最好,它对棉花枯萎菌的抑制率达90%。该系列物质相对不含氟元素的同种取代基的噻吩并嘧啶酮衍生物的杀菌活性有一定程度的提高。     

吡啶并[3′,2′:4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶类衍生物的研究进展

吡啶并[3′,2′:4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶类衍生物具有独特的化学结构和多元杂环原子,类似于天然产物稠杂环生物碱具有广泛的生物活性和较低生物毒性,得到科研人员的关注。本文通过嘧啶环上2、3、4位和其他类型取代衍生物进行分类,改变不同位置的取代基团,具有多种生物活性,尤其在抗肿瘤方面能够显著提高抑制肿瘤细胞生长,概述了吡啶并[3′,2′:4,5]噻吩并[3,2-d]嘧啶类衍生物的合成方法和生物活性的研究,展望了稠杂环药物分子的设计方向和发展前景。     

4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶的合成

报道了一条合成杂环4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶的新工艺。室温下2-氯丙烯腈缓慢滴加到巯基乙酸乙酯和乙醇钠的乙醇溶液中,经环合反应制得3-氨基噻吩-2-甲酸乙酯,其溶于乙酸乙酯后通入氯化氢成盐进行稳定和分离。3-氨基噻吩-2-甲酸乙酯的盐酸盐直接在过量的甲酰胺中,于140℃下第二次关环生成噻吩并[3,2-d]嘧啶-4（3H）-酮。噻吩并[3,2-d]嘧啶-4（3H）-酮在甲苯为溶剂,三乙胺为碱,100℃条件下与三氯氧磷进行氯代制备了4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶。本工艺与传统氯代方法进行比较后的优点是避免了使用过量有毒的三氯氧磷,后处理简单安全。     

噻吩并[2,3-d]嘧啶类衍生物的合成及抗肿瘤活性

以2-丁酮、丙二腈和单质硫为原料，通过改良的Gewald反应合成2-氨基-3-氰基-4,5-二甲基噻吩，再与三氯氧磷和三氟乙酸反应“一锅法”合成关键中间体5,6-二甲基-2-三氟甲基-4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶，最后与取代苄胺发生取代反应制得16种噻吩并[2,3-d]嘧啶类含氟衍生物IIIa～IIIp。通过1HNMR、13CNMR、IR、MS和元素分析对目标化合物进行了表征，并经X射线单晶衍射测定了化合物IIIa的晶体结构。体外抗肿瘤活性结果表明，目标化合物IIIa、IIIc和IIIf表现出良好的抗肿瘤活性，苯环上被供电子基取代时目标化合物IIIk～IIIp的抗肿瘤活性均较差，苯环间位被吸电子基取代时活性较好（如IIIc、IIIf和IIIi），尤其是间位被氟原子取代时活性明显提高。化合物IIIa对MCF-7和HepG2细胞的半数抑制浓度（IC50）分别为2.01、2.44 μmol/L，IIIc对MCF-7和HepG2细胞的IC50分别为1.44、1.47 μmol/L，二者的活性均远优于对照组吉非替尼（Gefitinib）。     

吡喃并[2,3-d]嘧啶衍生物的绿色合成

现如今,吡喃并[2,3-d]嘧啶衍生物在化工、农药及医药等领域得到普及,其优势在良好的药物活动性与生物活性,具体指:抗真菌活性、抗微生物及抗血小板活性能,且能够作为神经肽感受器的拮抗剂。本文主要探究绿色合成法在吡喃并[2,3-d]嘧啶衍生物中具体应用。     

Thieno[2,3-d]pyrimidine 3-oxides. Synthesis and N-oxide reactions of 4-Phenyl- and 4-Aminothieno[2,3-d]pyrimidine 3-oxides

Two 4-phenylthieno[2,3-d]pyrimidine 3-oxides, 2a , 2b and two 4-aminothieno[2,3-d]pyrimidine 3-oxides, 12a, 12b , have been prepared. The two former are easily reduced with PCl₃ to the corresponding 3-desoxy derivatives and undergo the Polonovski rearrangement. It has not been possible to observe such reactions with 12a and 12b which instead seem to yield phosphorous acid derivatives and N-acetylated products, respectively.     

新型四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶化合物的合成及生物活性

[目的]为寻找具有较高生物活性的四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶类农药先导化合物.[方法]以4-哌啶酮-3-羧酸乙酯盐酸盐和2,4-二氯嘧啶为初始原料,采用微波辅助技术,经3步反应,合成了16个四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶化合物Va1～Vd4,其结构经1H NMR、元素分析及高分辨质谱确证且进行杀菌活性测定.[结果]目标化...     

Synthese von 6-(pyrid-4-yl)-substituierten Pyrido[: 3-d]pyrimidinen und 1,8-Naphthyridinen

Synthesis of 6-(4-pyridinyI)-substituted Pyrido[2,3-d]pyrimidines and 1,8-Naphthyridinms A series of new 6-(4-pyridinyl)-substituted pyrido-[2,3-d]pyrimidines 2 – 4 and 1,8-naphthyridines 6 , respectively, is described. Cyclisation of 2-amino-5-(4-pyridinyl)-pyridinm-3-carboxamide 1a with diethyl oxalate gives the pyrido-[2,3-d]pyrimidinm 2a . Alkylation of( 2a ) yields the 3-ethylaminoxyrido[2,3-d]pyrimidine derivative 2b . Saponification of 2a , b gives the corresponding carboxylic acids 3a , b , which are decarboxylated by heating above the melting point to give 4a , b . The 2-amino-5-(4-pyridinyl)-pyridinm carboxylic acid derivatives 1 b – e react with ethylmalonylchloridm and diethyl malonate to afford the 1,8-naphthyridines 6b – e . The 1-oxide 7 in a similar reaction gives 8 and the oxdiazole( 9 ) which is converted by ring transformation to the 1,8-naphthyridine 10 .     

Substituierte 4-Amino-thieno[2,3-c]isothiazole und 4-Amino-thieno[3,2-d]isothiazole

Substituted 4-Amino-thieno[2,3-c]isothiazoles and 4-Amino-thieno[3,2-d]isothiazoles The alkylation of disodium-(4-cyanisothiazole-3,5)-dithiolate 1 with α-chloro carbonyl compounds followed by THORPE -ZIEGLER -cyclization yields the substituted 4-amino-thieno[3,2-d]isothiazoles 3 , which can be converted into the thieno-isothiazolo-1,4-thiazepine derivatives 4, 5 . The successive alkylation of 1 with dimethylsulfate and α-chloro carbonyl compounds yields the 5-methylthio-isothiazole-4-carbonitriles 11 which are cyclized to form the substituted 4-amino-3-methylthio-thieno[3,2-d]isothiazoles 13 . The inverse alkylation procedure leads to the isomeric 4-amino-3-methylthio-thieno[2,3-c]isothiazoles 20 . Successive alkylation of the 3-hydroxy-5-mercapto-4-cyanoisothiazoles 14 with α-chloro carbonyl compounds and diazomethane followed by cyclization yields the 4-amino-3-methoxy-thieno[3,2-d]isothiazoles 17 . From 13 and 20 the isothiazole-thieno-pyrimidines 21, 22 and the isothiazolo-thieno-oxazinone 25 are synthesized.     

噻唑并嘧啶类化合物的合成研究进展

综述了在医药和农药领域具有广泛用途的噻唑并嘧啶类化合物近二十年来合成方法上的研究进展。介绍了三大类噻唑并嘧啶化合物的主要结构类型：噻唑并[3，2-a]嘧啶、噻唑并[4，5-d]嘧啶、噻唑并[5，4-d]嘧啶类化合物的相关合成方法及新进展。     

含噻二唑环吡唑并[3,4-d]嘧啶类含氟衍生物的合成及抗菌活性

通过5-氨基-4-氰基-1-苯基-1H-吡唑与三氟乙酸、三氯氧磷反应"一锅法"制得1-苯基-6-三氟甲基-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶,收率为61%,再与5-芳基-2-巯基-1,3,4-噻二唑发生芳香族亲核取代反应合成8种含噻二唑环吡唑并[3,4-d]嘧啶类含氟衍生物,收率为79%～87%。目标化合物的结构经红外光谱、核磁共振氢谱、质谱与元素分析表征。并将其用于两种细菌(金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌)的抑菌实验研究。结果表明,该类化合物对金黄色葡萄球菌均有抑制作用,其中化合物Ⅳb和Ⅳh的抑制活性相对较高。     

Btk/JAK3双靶点共价抑制剂的设计、合成及其活性研究

布鲁顿式酪氨酸激酶(Btk)和两面神激酶3(JAK3)均是自身免疫性疾病和血液系统恶性肿瘤的潜力靶标.以4-氯吡咯并嘧啶为原料,经7步反应合成了一系列7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺衍生物,其结构经1HNMR、13CNMR和MS(ESI)分析证实.体外依次考察了所得化合物分别对Btk和JAK3激酶的活性、以及对部...     

Ring closure reaction of 5-hydroxy-pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4,7-triones to benzo[b]pyrimido[4,5-h]1,6-naphthyridine-1,3,6-triones

N-Substituted aminouracils ( 1 ) react with malonates by cyclocondensation to 5-hydroxy-pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4,7-triones ( 2 ), which give with triethylorthoformate and aniline 6-(phenylaminomethylene)-pyrido[2,3-d]pyrimidine-tetraone ( 3 ). Halogenation of 2a - d (with R² = Me) with phosphorylchloride leads to 5,7-dichloro-pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-diones ( 4 ) by cleavage of the methyl group at N-8, whereas Vilsmeier reaction of 2 affords 5-chloro-6-formyl derivatives ( 6 ), which cyclize with arylamines to give benzo[b]pyrimido[4,5-h] 1,6-naphthyridines ( 9 ). Compounds 9 were obtained independently by amination of the tosylates 5 to the 5-arylamino compounds 8 , and Vilsmeier formylation to yield 9 .