基于西他列汀及其衍生物的抗Ⅱ型糖尿病药物分子3D-QSAR和分子对接研究

DPP4是一种治疗Ⅱ型糖尿病的重要药物靶标酶之一。已有多种上市或者正在进行临床试验的DPP4抑制剂药物分子,其中西他列汀(sitagliptin)已被广泛使用。为了进一步研究抗Ⅱ型糖尿病药物分子的特性并设计新的药物分子,对西他列汀及其衍生物进行了3D-QSAR研究。文中的3D-QSAR模型由38个包括西他列汀在内分子的...     

HMG-CoA还原酶抑制剂的3D-QSAR研究:基于分子对接和FlexS的叠合

HMG-CoA还原酶是降血脂药物设计的重要靶标,抑制该酶的活性可以有效地降低血浆总胆固醇水平,从而降低心脑血管疾病的发病几率。拜斯亭事件以后,他汀类药物的安全性特别是长期服用的安全性一直备受关注,所以,设计新型安全的HMGR抑制剂仍然十分迫切。本文利用已经建立的分子对接模型对接文献中已经报道的几组HMGR抑制剂分子,确定这些分子可能的结合构象。然后,利用比较分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)研究其三维定量构效关系,所建CoMFA、CoMSIA模型的交叉验证相关系数q~2分别为0.625和0.683(10组CV),对测试集化合物的活性预测结果与实验数据相关性很好,表明模型预测能力较强。分析出三维空间中各种分子场(立体、静电、疏水、氢键)的有利位置。同时,论文还采用FlexS的叠合方式构建CoMSIA模型,比较3D-QSAR研究中分子对接和分子场的叠合。     

16α取代雌二醇衍生物的三维定量构效关系和分子对接研究

采用比较分子力场方法(CoMFA)及分子对接方法对一系列雌二醇衍生物的3D-QSAR及其与受体作用方式进行研究,建立了3D-QSAR的CoMFA模型,获得了化合物的相对亲合力RBA(Relative Binding Affinity)与静电场及立体场分布之间的关系;CoMFA模型的统计学参数为:q2=0.667,r2=0.939,sD=0.280,F=49.033,立体场与静电场的贡献分别为56.8%和41.6%.相对亲合力小的化合物一般带有较大的取代基,其对接能量得分较低;相对亲合力大的化合物一般带有较小的取代基,其对接能量得分较高.化合物的对接能量得分和相对亲合力之间有良好的线性关系,其线性相关系数R为0.890.活性口袋周围的环境也与3D-QSAR的立体场分布相匹配.对接结果还显示这类化合物和雌激素的结合主要是通过氢键作用来实现,即3-OH与R394上的氨基以及17-OH与受体残基H524咪唑环上的氮形成的氢键.     

家蝇GABA受体抑制剂的比较分子相似性指数分析模型研究

目的：寻找家蝇GABA受体抑制剂的化学结构与生物活性之间的关系,为设计合成新的更高活性的家蝇GA—BA受体抑制剂提供理论依据,从而为新农药的创制提供线索。方法：选择三类29个家蝇GABA受体抑制剂,在SGI工作站上,用SYBYM．9软件,进行比较分析相似性指数分析。结果：模型的传统相关系数r^2=0．929,交叉验证系数q^2=0．713,F(4,24)=78．392,标准偏差S=0．273。结论：在CoMSIA模型中,影响抑制剂活性的主要因素包括立体场,静电场和疏水场,对抑制剂的这些属性的合理设计可能增加抑制剂的生物活性.     

用分子对接方法研究肝素与孕激素受体相互结合模式(英文)

用分子对接模拟软件研究了肝素与孕激素受体的相互作用。以肝素中的一糖单位作为探针对孕激素受体蛋白进行搜索,获得肝素组成单位与孕激素受体的特异性结合模式。结果发现,2-O-硫酸-α-L 艾杜糖醛酸(2-O-sulfated iduronic acid,IdoA(2S))作为肝素的核心组成单糖之一,与孕激素受体的结合能力最好。分子对接结果显示 IdoA(2S)深入到孕激素受体的 helix2 和 helix 11 所包围的结合口袋,与孕激素受体结合结构域关键残基 Asn 719 形成稳固的氢键;并与孕激素受体结合结构域的关键残基 Met 909 残基侧链近距离接触,揭示了 IdoA(2S)可能具有的孕激素受体拮抗效应的分子作用机制。本模拟实验所建立的模型能够部分解释肝素抑制孕激素依赖性乳腺癌的现象,同时推测了其相应机理。     

2,5-二酮哌嗪类微管蛋白抑制剂的3D-QSAR研究

微管蛋白对细胞增殖极为重要,现已成为抗癌药物研发的重要靶标之一。针对53个以2,5-二酮哌嗪为基本骨架的微管蛋白抑制剂,分别运用比较分子力场分析(CoMFA)以及比较分子相似性指数分析(CoMSIA)2种经典方法进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)研究,并依次建立了相关的模型。CoMFA模型的交叉验证系数q~2为0.642,相关系数r~2为0.996:CoMSIA模型的q~2和r~2,分别为0.725,0.908。模型具有较好的预测能力和较强的稳定性。3D-QSAR模型三维等势图揭示了一些结构特征与抑制活性的关系。我们希望这些研究为该类药物今后的设计和筛选提供可靠的理论依据。     

黄嘌呤氧化酶抑制剂对环氧合酶的分子对接及药物特性研究

利用计算机辅助药物设计(CADD)技术去探讨403个黄嘌呤氧化酶抑制剂作为治疗痛风药物的潜在可能性。本研究运用Surflex-Dock、FAF-Drugs2、Toxtree的Benigni/Bossa rulebase和PharmMapper对COX-1和COX-2进行柔性分子对接、ADMET预测、致癌性预测和潜在药物靶标预测研究。结果显示化合物ChEMBL 170303和460160有最高的药物潜在价值,可对其进行生物活体及临床研究以了解其确切功效,从而发掘能同时治疗高尿酸血症及炎症的新型抑制剂。     

地棘蛙素及其相关化合物对(α4)2(β2)3型烟碱乙酰胆碱受体的3D-QSAR研究

采用比较分子场分析法CoMFA研究地棘蛙素及其相关化合物的结构与活性关系,构建了三维构效关系模型,其相关参数q2(交叉验证相关系数)=0.526,r2(非交叉验证相关系数)=0.868,说明此模型具有良好的拟合能力和预报能力。依据模型,设计了8个地棘蛙素的类似物,并定量给出其预测活性值,证明模型可为设计高活性的烟碱乙酰胆碱受体激动剂提供理论依据。     

Fe_3Al中合金元素的占位及对H原子的影响(英文)

利用第一原理反演原子间相互作用势，计算了多种合金元素在Ｆｅ３Ａｌ中的占位分布，与实验结果吻合很好，同时计算结果表明，Ｃｒ的加入可以降低Ｆｅ３Ａｌ表面对Ｈ原子的吸附能力，从而降低Ｈ原子在表面的偏聚。