靶向前列腺特异膜抗原的放射性诊断药物的研究现状和进展北大核心CSCD

前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤之一,较高的发病率和死亡率使其成为男性健康的重大威胁。目前,前列腺癌的常见诊断方法无法对前列腺癌进行早期、准确的诊断,而正电子发射断层显像/计算机断层成像(PET/CT)及单光子发射计算机断层成像/计算机断层成像(SPECT/CT)可对前列腺癌的发生和发展进行有效地早期诊断。前列腺特异性膜抗原(prostate-specific membrane antigen,PSMA)在前列腺癌细胞表面高表达,是前列腺癌显像和治疗的较理想靶点。本文首先简介了前列腺癌的发病情况及现行常见的诊断方法,然后描述了PSMA的基本结构及与单克隆抗体和小分子抑制剂的作用机理,接着,重点叙述了基于PSMA的放射性诊断药物(主要是^(99)Tc^(m)、^(68)Ga和^(18)F标记的药物)的研究现状和进展,最后,还对PSMA放射性诊断药物的前景进行了展望。     

C60衍生物的放射性碘标记

富勒烯C60是由60个碳原子组成的球型分子,包含12个五元环和20个六元环,直径为0.71nm.独特的结构赋予了它特殊的物理、化学和生物性质.C60是一个优良的电子接受体,通过光诱导产生单重态氧的效率高达100%,被喻为"单重态氧的发生器”.它极易与游离基反应,又被喻为"吸收游离基的海绵”.它具有30个双键,可以发生许多有机反应,连接各种化学药物,是药物设计的理想载体[1].C60仅溶于一些非极性和弱极性的有机溶剂,在水等极性溶剂中不溶.富勒烯作为药物载体,首先要制成水溶性衍生物.更为重要的是还必须了解它及其衍生物的基本药理性质,但这方面研究刚刚开始,研究结果报道甚少,其中一个原因是缺少对富勒烯及其衍生物的分析检测方法.Yamago[2]曾用14C标记C60衍生物,但由于14C核性质并不理想而且标记方法颇为复杂,其应用范围和研究结果均受限制.由于C60具有双键,可以进行碘标记.本工作制备了水溶性富勒烯衍生物C60(OH)xOy,然后采用Iodogen氧化法用125I标记了该衍生物,为今后药理研究,例如,在动物体内的吸收、分布、排泄、毒性等研究创造了条件.     

放射性标记小分子抑制剂用作靶向FAP肿瘤显像剂的现状与展望

成纤维细胞活化蛋白（FAP）存在于肿瘤基质成纤维细胞中,是近年来肿瘤诊断和治疗的一个重要靶点。在靶向FAP的放射性肿瘤显像剂中,小分子类显像剂受到了最广泛的关注。本文介绍了靶向FAP小分子显像剂的核心结构,并对2023年12月前新型FAP小分子显像剂的设计策略进行分类。此外,对目前表现优良或具有新颖结构的靶向FAP的PET显像剂和SPECT显像剂进行了系统梳理,并对其结构和设计思路进行总结和展望,以期对临床诊疗有所助益。     

基于生长抑素受体靶向的放射性金属药物的研究进展北大核心CSCD

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumors,NETs)是一组起源于神经内分泌细胞的异质性肿瘤。它们可以发生在身体的任何部位,最常见于消化道、胰腺和肺。近年来NET的发病率和流行率均在逐年上升。NET的早期诊断一直很困难。生长抑素受体(somatostatin receptor,SSTR)作为NET中最常见的肽激素受体,已成为NET药物研发中的重要靶点。放射性核素标记的生长抑素类似物可与NET细胞表面过表达的SSTR特异性结合,因此,此类放射性药物可用于NET的早期诊断和靶向治疗。到目前为止,已有多个SSTR靶向放射性药物被美国食品药品监督管理局(FDA)、欧洲药监局(EMA)等机构批准上市,但在中国还没有此类上市的放射性药物。本文介绍了神经内分泌肿瘤与SSTR的关系以及生长抑素类放射性金属药物的研发历史,总结了已被FDA等各国药品监管部门批准的放射性诊断和治疗药物,然后介绍了生长抑素受体激动剂和拮抗剂药物的不同特点,评述了SSTR拮抗剂在放射性诊断和治疗领域的相关研究进展,基于SSTR拮抗剂的放射性金属药物已初步显示了比激动剂更好的诊断和治疗效果,可能具有良好的应用前景。     

基于小分子多肽放射性药物临床应用研究现状与挑战

放射性药物是核科学技术在医学应用上的重要基石之一。我国放射性药物临床转化应用研究较国外发展较为滞后,且自身存在一定问题,研发具有我国自主知识产权并具有临床应用前景的新型放射性药物势在必行。本文回顾了我国放射性药物的应用现状,通过横向比较和纵向分析我国放射性药物发展的潜在共性问题,结合当前小分子多肽放射性药物应用研究呈不同程度持续推进的临床转化工作,针对存在问题深层次剖析,并提出了研发具有应用前景和临床转化的新型诊治放射性药物的重要性和必要性。     

短半衰期正电子核素放射性药物

介绍了目前临床上应用较广的＾１１Ｃ、＾１３Ｎ、＾１５Ｏ、＾１８Ｆ等短半衰期正电子核素标记的放射性药物,特别是＾１８Ｆ和＾１１Ｃ标记的放射性药物在临床上的应用及制备途径。     

核素示踪分子功能检测及靶向治疗应用现状

近年来,随着分子生物学技术的广泛应用和放射性核素示踪技术的迅速发展,核素示踪分子功能检测及靶向治疗应用异军崛起,在人类健康预防、保健与疾病诊治中发挥了重要作用,并取得了令人瞩目的成就.根据国内外文献报道和多年来我们的实际工作经验及体会,对核医学核素示踪分子功能显像进行了概述,介绍了其关键技术和近年来的应用研究热点.     

体内放射性药物的发展

目前,由于无毒低放射性药物的应用,核医学已为内科各个专业提供了诊断和治疗技术。由于核医学专家、化学家、物理学家、核物理学家、放射化学家及放射性药物学家们的交叉协作,已使核医学特有的显像(包括受体及抗原定位)功能成为现实。新的放射性药物及附有计算机的先进显像设备的发展,使临床上某些重要领域取得显著进展。这些成就归功于放射性药物     

血清游离PSA/总PSA测定的临床应用评价

采用免疫放射分析法对血清总ＰＳＡ（Ｔ－ＰＳＡ）水平介于４－２０μｇ／Ｌ的１４１例良性前列腺增生（ＢＰＨ）患者、２３例前列腺癌（Ｐｅａ）未治疗患者、１１例前列腺癌已治疗患者进行血清游离ＰＳＡ（Ｆ－ＰＳＡ）,Ｆ／Ｔ－ＰＳＡ测定。经统计学处理：ＢＰＨ组与Ｐｃａ未治疗组Ｆ－ＰＳＡ及Ｆ／Ｔ－ＰＳＡ均有显著性差异（Ｐ〈０．０１）,对两项指标综合评价结果表明Ｆ／Ｔ－ＰＳＡ的总有效率（８９．９％）明显优于Ｔ－ＰＳ     

68Ga-NOTA-ANCP-PSMA的制备与初步评价

前列腺特异性膜抗原（prostate specific membrane antigen, PSMA）作为理想靶点,⁶⁸Ga标记的PSMA小分子抑制剂可用于前列腺癌诊断、分期和疗效评价。为研发一种新型、具有较好理化性能的⁶⁸Ga标记的PSMA小分子化合物,以1-萘基丙氨酸、4-胺甲基环己甲酸和苯丙氨酸组成的链式氨基酸为侧链,设计了新型的PSMA小分子抑制剂⁶⁸Ga-NOTA-ANCP-PSMA,并对其标记方法和体外理化性质进行了研究。采用固相合成法制备前体化合物,经确证结构后,进行⁶⁸Ga标记。分别对温度、pH、前体化合物投入量等标记条件进行了实验,并测定了放射性标记物的稳定性和脂水分配系数。标记条件为pH=3.0～4.5、90.0～95.0 ℃、前体化合物质量浓度不低于20 mg/L,在优化的标记条件下,标记率可达95%以上。纯化后的标记物在磷酸缓冲液体系下和小牛血清蛋白体系下2 h的体外稳定性较好。脂水分配系数为-1.36±0.01(n=3),与PSMA-617相比,该化合物的亲脂性稍高。标记化合物的体内分布显示：血液清除较快,以肾脏代谢为主,在非靶器官摄取较低。     

18F-标记的前列腺特异性膜抗原JK-PSMA-7的制备及初步PET/CT显像

为合成一种新型¹⁸F^-标记的前列腺特异性膜抗原¹⁸F-JK-PSMA-7,经亲核取代、酸水解、高效液相色谱分离、固相萃取等4步合成¹⁸F-JK-PSMA-7,并测定其质量和体外稳定性,计算其脂水分配系数,通过动物实验评价其生物安全性和生物分布特性,同时对1例健康志愿者和3例前列腺癌患者行PET/CT显像。结果表明,¹⁸F-JK-PSMA-7的合成时间为45 min,合成产率为(31.0±2.5)%(未衰减校正,n=3),放化纯度>99%,体外稳定性良好,常温放置3个半衰期放化纯度仍>95%,脂水分配系数logP=-3.56±0.13,其他质控结果满足临床要求。生物分布实验显示其在体内稳定性较好,在所测时间点肌肉和骨骼几乎无摄取,药物在膀胱内的摄取较高,证明其经泌尿系统代谢。对1例健康志愿者和3例前列腺癌患者行PET/CT显像发现：1例健康志愿者主要在唾液腺、泪腺、下颌下腺、肝脏、脾脏和肠道、膀胱等器官有生理性高放射性摄取,3例前列腺癌患者前列腺病灶和转移灶都有浓聚,...     

放射性核素标记的小分子FAP抑制剂的应用研究进展

目前,肿瘤临床诊治的难点之一是寻找特异性靶点和高选择性的靶向抑制剂.成纤维细胞活化蛋白(fibroblast activation protein,FAP)是一种脯氨酸寡肽酶家族的Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶.研究表明,FAP在多种肿瘤实体的癌症相关成纤维细胞(cancer associated fibroblasts,CAF...     

前列腺癌分子探针68Ga-DOTA-ANCP-PSMA的初步评价

前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤,前列腺癌总体的病死率达到11%。前列腺特异性膜抗原（prostate specific membrane antigen, PSMA）是前列腺癌诊断的理想靶点,⁶⁸Ga标记的PSMA小分子抑制剂可用于前列腺癌诊断、分期和疗效评价,⁶⁸Ga-PSMA小分子抑制剂已成为国际研究的热点。为研发一种新型的具有较好体内性质的⁶⁸Ga标记的PSMA小分子化合物,以谷氨酸-脲-赖氨酸为核心、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四羧酸(DOTA)为螯合剂,设计了新型的PSMA小分子抑制剂⁶⁸Ga-DOTA-ANCP-PSMA,前体化合物采用固相合成法合成,再使用68Ga直接标记,然后测定了标记物的体内外性质。在优化的标记条件下,标记率可达95%以上。纯化后的标记物在磷酸缓冲液体系下和血清蛋白体系下2 h的体外稳定性较好,脂水分配系数为-1.42。生物分布研究显示：⁶⁸Ga-DOTA-ANCP-PSMA在血液清除较快,主要通过肾脏代谢,肝脏的放射性摄取较低,在心脏、肺、脾等非靶器官中的放射性摄取均较低,由于标记物主要通过尿液排泄,膀胱显示出较高的摄取值,在肿瘤部位也有明显摄取。在正电子发射断层扫描（PET） 计算机断层扫描（CT）的研究中,⁶⁸Ga-DOTA-ANCP-PSMA分子探针在肿瘤位置有清晰的影像,显示出较好的灵敏度和特异性。该化合物体内外性质较好,有较好的研究和开发前景。     

Alzheimer病PET显像剂研究进展

Alzheimer病(AD)属于渐进性中枢神经系统退变性疾病,严重威胁老年人健康,其确诊主要依据死后病理检查。正电子发射断层(PET)显像技术在临床的广泛应用,为活体内早期无创性显像诊断AD提供有效途径,而PET显像的成功主要依赖于优良的正电子显像药物。近年来研制的应用于AD的PET显像剂大致有糖代谢类、β淀粉样蛋白(Aβ)结合类、tau蛋白结合类、神经递质及受体类、小胶质细胞活化的神经炎症类及细胞凋亡类。本文对近年来应用于AD的PET显像剂的研究进展进行了综述。     

Preparation and Clinical Application of 18F-DCFPyL

¹⁸F-DCFPyL, a PSMA-based PET imaging agent for prostate cancer, was auto synthesized and evaluated. Following the direct nucleophilic heteroaromatic substitution with ［¹⁸F］fluoride at the ortho-position of precursor, the deprotection of the ester moieties of the intermediate with different acids was attempted to obtain a good hydrolysis yield. The biodistribution in normal NIH mice and PET/CT imaging for a patient with biochemical recurrence of prostate cancer were also performed. The results showed that no remarkable discrepancy of the hydrolysis efficiency was found among three kinds of acids, H₃PO₄, HCl and HI, which were 17.1%, 16.9% and 18.4%, respectively with a specific activity of 54 to 90 GBq/μmol. The highest levels of radioactivity in the NIH mice were observed in the kidneys. Meanwhile, the uptake of the tracer in the blood was declined rapidly and a low accumulation of the radio-tracer was observed in most of the other organs. ¹⁸F-DCFPyL PET imaging for a postoperative patient with biochemical recurrence of prostate cancer can detect small metastatic foci that can not be detected by the CT. ¹⁸F-DCFPyL was synthesized reliably and repeatedly by domestic synthesis module and it passed the quality control. It has satisfactory properties in vivo and is probably suitable for early diagnosis of prostate cancer and detection of lesions in patients with biochemical recurrence of prostate cancer.     

游离前列腺特异抗原免疫放射分析方法的建立

采用双抗体夹心法,利用两株前列腺特异抗原（Prostate Specific Antigen,PSA）的单克隆抗体（抗游离前列腺特异抗原F-PSA和抗血清中总前列腺特异抗原T—PSA）,建立了定量测定血清中F-PSA含量的免疫放射分析方法。该方法的最小检测限为0．04μg／L,批内变异系数≤4．0％,批间变异系数≤10．5％,平均回收率为102．7％。该法与CIS公司生产的放免试剂盒比对的相关方程为y=0．9651x-0．0011,相关系数r=0．9964。本研究建立的F-PSA免疫放射分析方法灵敏度高,定量分析效果较好,适用于临床诊断。     

肿瘤诊断64Cu标记药物临床研究进展

正电子发射型计算机断层显像（positron emission computed tomography, PET）是核医学重要的诊断及显像工具,具有良好的灵敏度、分辨率和安全性,广泛应用于肿瘤、心脑血管等疾病的诊断。⁶⁴Cu核素因其适宜的半衰期（12.7 h）、独特的衰变性质（β⁺衰变、β^-衰变、电子俘获）,以及可与多种配体配位形成配合物等特点,现已成为PET分子探针及诊疗一体化药物领域的研究热点。目前,有30多项针对⁶⁴Cu标记药物的临床研究正在开展,主要集中在神经内分泌肿瘤、肿瘤乏氧、前列腺癌等方面;结果表明,⁶⁴Cu标记药物的PET显像具有较高的分辨率、检出率,以及良好的安全性,另外⁶⁴Cu相对较长的半衰期使得⁶⁴Cu核素及其药物可运输至距离较远的医疗单位,方便药物制备及临床使用。本文对近十年来⁶⁴Cu标记药物在肿瘤诊断方面的临床研究进展进行了总结,以期为今后⁶⁴Cu标记药物的研发提供参考及思路;预期在不久的未来,将会有⁶⁴Cu标记药物获批应用于神经内分泌肿瘤、前列腺癌等疾病的诊断。