抗肿瘤药替莫唑胺的合成

替莫唑胺(Temozolomide)是ScheringPlough公司生产的目前相对较好的治疗脑胶质瘤和恶性黑色素瘤的抗癌新药。其特点是酸性环境下稳定，口服后可完全吸收．生物利用度高达0．98．组织分布好．可透过血脑屏障．且毒副作用低，因此可以较长时间给药。替莫唑胺对白血病、黑色素瘤、淋巴瘤和卖体瘤也有较好的疗效。一般文献介绍的工艺存在的问题是与甲基异氰酸酯反应时间长达21h。国内也     

抗肿瘤药替莫唑胺的合成

以5-氨基-3H-咪唑-4-甲酰胺盐酸盐为原料,经重氮化反应合成5-重氮基-3H-咪唑-4-甲酰胺,然后在极性溶液和催化剂存在下与甲基异氰酸酯反应合成替莫唑胺,后者反应时间短,为20h,收率达76.5%。     

新型抗肿瘤药替莫唑胺的合成

以α-脒基-α-甲酰氨基乙酰氨盐酸盐、异氰酸甲酯等为原料合成抗肿瘤药替莫唑胺，化学名为3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5，1-d]-1，2，3，5-四嗪-8-酰胺。反应经环合、重氮化、缩合得目标产物。产物经元素分析、IR、^1H—NMR、……13C—NMR、EI—MS确证．以α-脒基-α-甲酰氨基乙酰氨盐酸盐计，四步合成目标产物(1)的总产率为46．20％。     

抗肿瘤药替莫唑胺合成工艺研究进展

替莫唑胺作为一种新型口服烷化剂药物,在恶性胶质瘤的治疗中被广泛应用,且治疗效果良好。自其上市以来,不断有新的合成方法被报道,通过对已有合成方法的归纳总结,可以发现合成策略主要集中在替莫唑胺结构中四嗪酮骨架的构建,本文就替莫唑胺的合成研究进行综述。     

新型抗肿瘤药庚铂的合成研究

以D-酒石酸二乙酯、氯亚铂酸钾等为原料,采用常规的化学合成法合成了抗肿瘤药庚铂。通过优化条件以较高收率合成庚铂,其结构用元素分析、质谱、核磁共振氢谱、碳谱等方法进行了验证。     

抗肿瘤药氟达拉滨的合成

以鸟苷为起始原料,将其6位的酮基和2位的氨基分别转换成氨基和氟,并将原来的呋喃糖部分转换成阿拉伯糖构型,成功地制备了氟达拉滨以及磷酸氟达拉滨。合成反应总收率为15.2%。     

抗肿瘤药卡巴他赛的合成

合成了微管抑制剂类抗肿瘤药物卡巴他赛,合成路线为：10-脱乙酰巴卡亭Ⅲ（Ⅱ）与甲基化试剂硫酸二甲酯进行甲基化,生成C-7,C-10-二甲基-10-脱乙酰巴卡亭Ⅲ（Ⅲ）;将Ⅲ与（3R,4S）-3-（1-乙氧乙氧基）-2-氧-4-苯基-吖丁啶羧酸叔丁基酯（Ⅳ）进行缩合,生成化合物N-叔丁氧羰基-（2R,3S）-3-苯基-O-（1-乙氧基乙基）异丝氨酸-7,10-二甲基-10-脱乙酰巴卡亭Ⅲ-13-酯（V）;V通过酸性条件脱去1-乙氧基乙基得到目标化合物,总收率（基于Ⅱ）约30％,纯度99.36％.该合成方法耗时短、步骤少,易于工业化应用.     

抗肿瘤药格列卫的合成工艺研究

采用2-溴-4-氨基甲苯为原料,与中间体4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯甲酰氯发生酰胺化反应,继而与中间体4-(3-吡啶基)-2-氨基-嘧啶发生取代反应,最后与甲磺酸成盐共3步反应制得标题化合物。本路线操作简单、成本较低、条件温和、步骤少,适合工业化生产,总收率59.6%。     

抗肿瘤药Lenvatinib相关杂质的合成

为了控制原料药乐伐替尼质量,分别以化合物1和3为原料,经酰化、胺化,成脲得到2和5,然后这两个中间体发生亲核取代反应得到乐伐替尼杂质A:4-(3-氯-4-(3-环丙基脲)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酸甲酯。杂质A经碱水解,得到杂质B:4-(3-氯-4-(3-环丙基脲)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸。两个杂质均为工艺杂质,其结构经核磁、质谱和元素分析确证。同时,对两个杂质产生的原因及机理进行了分析,为今后乐伐替尼的工业化生产提供指导。     

抗肿瘤候选药GSK2126458的合成研究

对GSK2126458文献的合成方法进行了改进,用丙二酸亚异丙酯(4)代替文献方法中的乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(7),缩短了两步合成了6-溴-4-羟基喹啉(6),6-溴-4-氯喹啉(12)先进行一次Sonagashira反应,再进行Diels-Alder反应合成了哒嗪环,避免了使用昂贵的4-哒嗪硼酸(14),节约了成本。最后suzuki偶联制备了GSK2126458(1),总收率为25.3%     

抗肿瘤药硼替佐米的合成

通过(1a R,3a S,4S,6S,7a R-六氢-3a,8,8-三甲基-α-(2-甲基丙基)-4,6-甲桥-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-甲胺-2,2,2-三氟乙酸盐与2(S)-N-Boc-氨基-3-苯基丙酸(3)反应得到氨基酸缩合物(4),通过在酸性条件下脱BOC基团得到脱保护物(5),再与吡嗪-2-羧酸(6)缩合,异丁基硼酸脱去蒎烷基团得到高选择性蛋白酶体抑制剂抗肿瘤药物硼替佐米(1),反应总收率约为40.0%。目标产物经核磁共振氢谱、碳谱、质谱及红外光谱结构确证。该合成工艺条件温和、操作简便、收率高、纯度好、易于工业化生产。     

抗肿瘤药硼替佐米的合成

合成了高选择性蛋白酶体抑制剂抗肿瘤药物硼替佐米。合成路线为:(aR,3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,8,8-三甲基-alpha-(2-甲基丙基)-4,6-甲桥-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-甲胺-2,2,2-三氟乙酸盐(Ⅱ)与2(S)-N-BOC-氨基-3-苯基丙酸(Ⅲ)反应得到氨基酸缩合物(Ⅳ),Ⅳ在酸性条件下脱BOC基团得到脱保护物(Ⅴ),Ⅴ与吡嗪-2-羧酸(Ⅵ)缩合得到吡嗪羧酸缩合物(Ⅶ),Ⅶ用异丁基硼酸脱去蒎烷基团得到目标化合物(Ⅰ),总收率(基于化合物Ⅱ)约31%,纯度99.5%。该合成方法原料价格低廉、反应步骤少、反应条件温和、产品纯度较高,易于工业化应用。     

抗肿瘤药达沙替尼的合成进展

达沙替尼是第二代酪氨酸激酶抑制剂药物,用于治疗对既往治疗失败或不耐受的成人慢性髓性白血病患者,其疗效优于第一代药物伊马替尼,未发现耐药性,且治疗范围广。文章综述了其合成的主要途径,并比较各自的优缺点。     

抗肿瘤药醋酸阿比特龙相关杂质的合成

根据醋酸阿比特龙原料药合成方法,分析了其合成过程中可能产生的潜在工艺杂质,并进行合成。以去氢表雄酮为起始原料经缩合反应、偶联反应、酯交换反应分别进行了4个潜在杂质的合成,经高校液相色谱检测纯度均大于99.0%。合成方法具有制备过程简单、所得杂质纯度高等特点,化合物采用红外光谱、核磁共振氢谱、以及液质联用仪进行了化学结构确证,结构确证数据与目标化合物相符,可以作为醋酸阿比特龙杂质对照品进行未知杂质的分析和鉴定。     

抗肿瘤药乐伐替尼相关杂质的合成

为了控制乐伐替尼的质量,本文以4-氨基-3-氯苯酚为起始原料,经酰化、成脲得到中间体1-(2-氯-4羟基苯基)-3-环丙基脲(4),然后该中间体与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(5)发生亲核取代反应得到乐伐替尼的有关杂质4,4'-[4,4'-羰基双(脲二基)双(3-氯-4,1-次苯基)]双(氧)双(7-甲氧基喹啉-6-羧酰胺),该杂质为工艺杂质,其结构经核磁、质谱和元素分析确证。同时,对该杂质产生的原因及机理进行了分析,为今后乐伐替尼的工业化生产提供指导。     

光控抗肿瘤药物的合成

基于光响应开关的特性,我们使用邻硝基苄基类化合物作为开关,探究了硝基苄基光响应释放药物系统。以丝氨醇和炔丙胺为连接体,香兰素为原料,合成硝基苄基光响应开关。以青蒿琥酯为被释放基团,设计合成光控释放的青蒿琥酯药物。在通过紫外光320 nm波长照射下出现断键释放变化,建立紫外吸收峰模型,而对于青蒿琥酯进行光照射没有出现吸收峰变化。     

聚乳酸靶向抗肿瘤药物的合成

以4-二甲胺基吡啶(DMAP)为催化剂,二环己基碳二亚胺(DCC)为缩合剂,将一端含有磺胺嘧啶(SF)基团的聚乳酸(PLA)另一端接载抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶(5-FU)基团,得到可生物降解磺胺嘧啶-聚乳酸-5-氟尿嘧啶抗肿瘤前药,采用红外,核磁,紫外等手段对聚合物进行了表征,结果表明,产物具有预期的结构,体外释药性能表明,产物在p H=7. 2缓冲液中7天的释药率达到61. 2%。     

抗肿瘤新药Voreloxin的合成研究

2,6-二氯烟酸经过酰氯化、缩合后,再与2-氨基噻唑缩合、环化得到关键中间体7-氯-4-氧代-1-(2-噻唑基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯,中间体再经过缩合、水解得到Voreloxin,总收率为18.9%。     

白藜芦醇类似物的合成与抗肿瘤活性

为了寻找抗肿瘤候选化合物,根据生物电子n b等排原理,设计合成系列白藜芦醇类似物。以芳香杂环醛和取代甲苯为起始原料,经缩合、脱甲基化反应得标题化合物。通过IR、~1HNMR和~(13)CNMR对目标化合物进行结构确定。采用MTT法对合成的化合物进行体外抗肿瘤活性评价。结果表明,化合物对所测肿瘤细胞有不同的增殖抑制作用,其中E-(2-呋喃)(3,5-二羟基苯基)乙烯、E-(2-吡咯)(3,5-二羟基苯基)乙烯的抗肿瘤活性较突出,高于对照物白藜芦醇,值得进一步研究。     

抗肿瘤新药Larotrectinib合成方法简评

Larotrectinib是一种广谱的抗肿瘤药,其在TRK融合肿瘤中具有一致和持久的抗肿瘤活性,适用的患者年龄和肿瘤类型范围广,并且具有良好的耐受性,有望成为第一个通过篮子临床试验(basket trial)获批的靶向药物。本文介绍了目前已报道的Larotrectinib合成路线,并对其进行分析讨论,以期望找到最合适的工业化生产路线。