(3aR,4S,5R,6aS)-5-羟基-4-(羟甲基)六氢-2H-环戊并[b]呋喃-2-酮的合成

以环戊二烯和二氯乙酰氯为原料,经环加成和Baeyer-Villiger氧化制得3,3-二氯-3,3a,6,6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃-2-酮(4),收率65.3%.然后经光学活性苯乙胺(PEA)拆分后,与多聚甲醛经Prins反应、粗产品不经分离,直接水解得(3aR,4S,5R,6aS)-3,3-二氯-5-羟基-4-(羟甲基)六氢-2H-环戊并[b]呋喃-2-酮(6),收率26.4%.最后用锌粉还原得(3aR,4S,5R,6aS)-5-羟基-4-(羟甲基)六氢-2H-环戊并[b]呋喃-2-酮(2),收率96.4%.     

盐酸鲁拉西酮的合成

反-1,2-环己烷二羧酸酐经水解、拆分、还原、甲磺酰化后,与3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑反应得到4’-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-(3aR,7aR)-八氢螺[2H-异吲哚-2,1’-哌嗪]甲磺酸盐,再与(3aR,4S,7R,7aS)-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮反应得到鲁拉西酮,最后与盐酸成盐制得盐酸鲁拉西酮。     

硼替佐米中间体的合成及工艺优化

以异丁基硼酸、(1S,2S,3R,5S)-(+)-蒎烷二醇、二氯甲烷、ZnCl2为原料,经过酯化反应、金属化反应、亲核取代反应、水解反应等步骤,完成了硼替佐米中间体[(aR,3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,8,8-三甲基-α-(2-甲基丙基)-4,6-甲桥-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-甲胺2,2,2-三氟乙酸盐]的合成。此方法原料便宜易得、操作简单、产物收率高、后处理方便、适合工业化生产。     

2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-5-氧代-4,7-桥亚甲基茚的合成

研究了标题化合物的合成新工艺.以双环戊二烯为起始原料,首先与25％的硫酸(n(双环戊二烯)∶n(硫酸)＝1∶1)进行水合反应制得3a,4,5,6,7,7a-六氢-5-羟基-4,7-桥亚甲基茚,收率达82％;其次用5％ Pd/C作为催化剂对3a,4,5,6,7,7a-六氢-5-羟基-4,7-桥亚甲基茚进行加氢反应制得2,3,3a,4,5,6,7-7a-八氢-5羟基-4,7-桥亚甲基茚,收率90％;最后用30％过氧化氢(n(2,3,3a,4,5,6,7-7a-八氢-5羟基-4,7-桥亚甲基茚)∶n(过氧化氢)＝1∶2)氧化加氢产物得到标题化合物,收率84％,反应总收率在58％以上.该过程条件温和,操作简单,污染小,具有工业化应用前景.     

抗肿瘤药硼替佐米的合成

合成了高选择性蛋白酶体抑制剂抗肿瘤药物硼替佐米。合成路线为:(aR,3aS,4S,6S,7aR)-六氢-3a,8,8-三甲基-alpha-(2-甲基丙基)-4,6-甲桥-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-甲胺-2,2,2-三氟乙酸盐(Ⅱ)与2(S)-N-BOC-氨基-3-苯基丙酸(Ⅲ)反应得到氨基酸缩合物(Ⅳ),Ⅳ在酸性条件下脱BOC基团得到脱保护物(Ⅴ),Ⅴ与吡嗪-2-羧酸(Ⅵ)缩合得到吡嗪羧酸缩合物(Ⅶ),Ⅶ用异丁基硼酸脱去蒎烷基团得到目标化合物(Ⅰ),总收率(基于化合物Ⅱ)约31%,纯度99.5%。该合成方法原料价格低廉、反应步骤少、反应条件温和、产品纯度较高,易于工业化应用。     

冬凌草甲素衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究

以冬凌草甲素为原料,丁二酸为连接臂在其C-14位引入氨基磷酸酯及含氮化合物,设计并合成了6个未见文献报道的目标化合物。所有衍生物均经过氢谱、碳谱以及高分辨质谱进行结构确认,并采用噻唑蓝比色法(MTT)对目标化合物进行人结肠癌HCT-116、人肝癌BEL-7402、人乳腺癌MCF-7细胞系抗癌活性筛选。结果表明,绝大多数化合物表现出较强的抗增殖作用,其中(1S,4aR,5S,6S,6aR,9S,11aS,11bS,14R)-1,5,6-三羟基-4,4-二甲基-8-亚甲基-7-氧代十二氢-1H-6,11b-(环氧甲酰基)-6a,9-甲基环庚[a]萘-14-基4-(((二乙氧基磷酰基)(苯基)甲基)氨基)-4-氧代丁酸酯表现出最强的抗增殖作用,尤其对人乳腺癌MCF-7细胞系的抗增殖活性最好,其IC₅₀值仅为2.73μmol/L,活性提高约4.61倍,具有进一步开发的价值。     

五味子挥发油成分气相色谱-质谱分析

采用水蒸气蒸馏法提取五味子中的挥发油并用气相色谱-质谱法对提取物进行分析。按峰面积归一化法求出挥发性化学成分的相对含量。在提取物中,总共鉴定了23个挥发性化合物,占总色谱流出峰面积的88.33%。其主要化合物有:2,4a,5,6,7,8-六氢-3,5,5,9-四甲基-(R)-1H-苯并环庚烯(35.06%),2,6,6,9-四甲基-三环[5.4.0.02,8]十一-9-烯(6.69%),1,2,4a,5,6,8a-六氢-4,7-二甲基-1-(1-甲乙基)-(1à,4aà,8aà)-萘(6.09%),(4a S-顺)-2,4a,5,6,7,8,9,9a-八氢-3,5,5-三甲基-9-甲烯基-,1H-苯并环庚烯(5.49%),长松叶烯-(V4)(3.73%),土青木香烯(3.55%),6-(1,3-二甲基-丁基-1,3-二胺基)-1,5,5-三甲基-7-氧化-双环[4.1.0]庚-2-烯(3.38%),4,4,11,11-四甲基-7-四环[6.2.1.0(3.8)0(3.9)]十一-醇(3.21%),4,5,5a,6,6a,6b-六氢-4,4,6b-四甲基-2-(1-异丙烯基)-2H-环丙基苯基呋喃(3.21%)。     

（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮（1H）制备工艺优化

d-生物素的重要中间体：（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮（1H）（以下简称硫代内酯）由（3aS,6aR）-1,3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4-二酮（1H）（以下简称内酯）中呋喃环上的氧用硫取代而成。目前常用的硫代工艺均有一些明显的弊端,本文对硫代工艺进行改进,可以提高硫代反应的收率和产物的质量。     

d-生物素中间体氧化工艺改进

6-[(3S,7S,7aR)-3-苯基-5-酮基-6-苄基-四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基]6-羟基己酸(a)在催化剂N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)存在下,用分子氧氧化制备6-[(3S,7S,7aR)-3-苯基-5-酮基-6-苄基-四氢-1H-咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基]-6-酮基己酸(b)的工艺,考察了催化剂用量、反应温度、反应时间、通氧速率、搅拌速度等因素对化合物(b)产率的影响。在较佳的实验条件下,化合物(b)收率达92%以上。     

盐酸鲁拉西酮有关物质的合成研究

采用3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并异噻唑为起始原料,经取代、酯交换反应合成了3个盐酸鲁拉西酮的有关物质:(1R,2R)-环己烷-1,2-二基双(亚甲基)双(4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(简称鲁拉西酮杂质A)、((1R,2R)-2-(((3aR,4S,7R,7aS)-1,3-二氧代六氢-1H-4-4,7-亚甲基异吲哚-2(3H)-基)甲基环己基)环己基)甲基4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(简称鲁拉西酮杂质B)、((1R,2R)-2-((4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-基)甲基环己基)环己基)甲基4-(苯并[d]异噻唑-3-基)哌嗪-1-羧酸酯(简称鲁拉西酮杂质C),并经MS和~1HNMR确证了其结构。     

替卡格雷关键中间体一种新合成方法

替卡格雷合成工艺中需要一种关键中间体2-((3AR,4S,6R,6AS)-6-氨基-2,2-甲基四氢-3AH-环戊基[D][1,3]并二氧-4-氧)乙酸酯,目前对该中间体的制备虽有较多的研究报道,但均存在步骤较长、原料难得、收率偏低、污染严重等诸多问题,不利于工业化生产。研究所采用的工艺路线选择更易得到的起始原料3-氨基-5,5,7,7-四异丙基-4,6,8-三氧杂-5,7-硅杂环-环戊醇,特定邻二醇羟基保护剂有效避免活性氨基引发的副反应,减少杂质生成,通过草酸盐化处理易于运输及存储,含量达到99.74%,适合工业化生产。     

3,4-亚甲二氧苄基α-苯氨基-3-甲基丁酸酯合成研究(摘要)

美国Henvick合成出α-氰基(?)间-苯氧苄基α-取代苯氨基-3-甲基丁酸酯,并报道这类拟除虫菊酯有较好的药效。参考Henvick(美)和胜田纯郎(日)已发表的有关文献,我们用α-溴代异戊酸、3,4-亚甲二氧苯甲醇、苯胺及其苯胺衍生物合成出3,4-亚甲二氧苄基α-苯氨基-3-甲基丁酸酯,对所合成的酯进行了初步药效实验。合成部分: 合成酯的原料来源如下:苯胺及其苯胺衍生物基本采用化学纯商品试剂,α-溴代异戊酸系按文献方法制备,3,4-亚甲二氧苯甲醇由天     

平行-连续法合成沙奎那韦

采用平行-连续法合成了H IV蛋白酶抑制剂沙奎那韦。在中间体(S)-4-氨基-4-氧代-2-(喹啉-2-羧酰胺基)丁酸的合成中,由喹哪啶-2-羧酸与亚硫酰氯反应得其酰氯作为活化剂,最佳反应条件为:回流8 h,收率95.0%;采用水介质合成了(S)-4-氨基-4-氧代-2-(喹啉-2-羧酰胺基)丁酸,收率82.0%。在硅胶存在下,(S)-1-〔(S)-2-环氧乙烷〕-2-苯基乙基氨基甲酸苄酯和(3S,4aS,8aS〕-N-叔丁基-十氢异喹啉-3-羧酰胺室温反应72 h,得(2S,3R)-4-〔(3S,4aS,8aS)-3-(叔丁氨甲酰基)-十氢异喹啉〕-3-羟基-1-苯基丁基-2-氨基甲酸苄酯,不经提纯,加入Pd/C〔w(Pd)=10%〕催化剂室温下与H2反应12 h脱去保护基,反应完毕后以乙腈重结晶即得另一中间体(3S,4aS,8aS)-2-〔(2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基〕-N-叔丁基-十氢异喹啉-3-羧酰胺,收率87.0%;两个中间体连接时,使用便宜、常见的N-羟基琥珀酰亚胺,收率82.0%。     

(-)-6,6-乙二氧撑-1,10-二甲基-1(9)-八氢萘酮-2的合成

乙基乙烯基酮与4,4-乙二氧撑-2-甲基环乙酮2 c的手性亚胺进行不对称Michael加成,生成2,2-双取代环烷酮5,5经过克莱森缩合得到(-)-6,6-乙二氧撑-1,10-二甲基-1(9)-八氢萘酮-2(-)(1 c)。     

抗肿瘤药硼替佐米的合成

通过(1a R,3a S,4S,6S,7a R-六氢-3a,8,8-三甲基-α-(2-甲基丙基)-4,6-甲桥-1,3,2-苯并二氧硼烷-2-甲胺-2,2,2-三氟乙酸盐与2(S)-N-Boc-氨基-3-苯基丙酸(3)反应得到氨基酸缩合物(4),通过在酸性条件下脱BOC基团得到脱保护物(5),再与吡嗪-2-羧酸(6)缩合,异丁基硼酸脱去蒎烷基团得到高选择性蛋白酶体抑制剂抗肿瘤药物硼替佐米(1),反应总收率约为40.0%。目标产物经核磁共振氢谱、碳谱、质谱及红外光谱结构确证。该合成工艺条件温和、操作简便、收率高、纯度好、易于工业化生产。     

6-乙酰氧基-4(3氢)-喹唑啉酮的合成

以2-氨基-5-羟基苯甲酸为原料,与甲酰胺环合得到6-羟基-4(3氢)-喹唑啉酮,再用乙酸酐酯化得到6-乙酰氧基-4(3氢)-喹唑啉酮。研究了每步反应的投料比和反应温度对收率、纯度的影响。结果表明,①6-羟基-4(3氢)-喹唑啉酮的最佳工艺条件为:2-氨基-5-羟基苯甲酸与甲酰胺的摩尔比是1∶15,温度160℃,反应时间4 h;②6-乙酰氧基-4(3氢)-喹唑啉酮的最佳工艺条件为:6-羟基-4(3氢)-喹唑啉酮与乙酸酐的摩尔比是1∶1.2,温度80℃,反应时间3 h;两步反应的总产率达96%,产物纯度>99.0%。     

盐酸鲁拉西酮的合成工艺研究

合成了抗精神分裂药物盐酸鲁拉西酮。以苯并异噻唑-3(2H)-酮为原料,经氯代、与无水哌嗪缩合得3-(哌嗪-1-基)苯并异噻唑,其和(1R,2R)-环己-1,2-二甲醇二甲磺酸酯反应得反式-3aR,7aR-八氢异吲哚啉-2-螺-1'-[4'-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪]甲磺酸盐,再和顺-降冰片烷-外-2,3-二甲酰亚胺反应得鲁拉西酮,最后经成盐得盐酸鲁拉西酮。目标化合物经光谱确证,三步收率为42%(以苯并异噻唑-3(2H)-酮计)。反应条件温和、操作简便,各步原料价格低廉,采用的工艺操作简便易行。     

拆分还原工艺制备d-生物素关键中间体-内酯

寻找d-生物素关键中间体-(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4(1H)-二酮较经济的制备方法,是当今开展d-生物素化学全合成研究关注的重心.在手性试剂作用下,不对称合成或拆分是通常使用的工艺过程.本文采用自拆分工艺,对(±)顺-1,3-二苄基-5-甲氧羰基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸进行分步结晶,自拆分获得(4S,5R)和(4R,5S)两个光学对映体,在不同的还原条件下,(4S,5R)对映体发生酯基还原,(4R,5S)对映体发生羧基还原,并在酸作用下,发生环合,获得目标产物.因没有使用手性助剂,可望是一种制备(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4(1H)-二酮的较经济的方法.     

6，7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶

6,7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶主要用于药物、杀菌剂和抗菌剂的研究,也被广泛应用于制备植物保护剂和合成树脂、防老剂以及塑料制品等。目前因其被作为第四代抗生素头孢匹罗的侧链而成为研究者竞相开发的热点。6,7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶有实用价值的合成方法主要有N-羟基邻苯二甲酰胺法、丙烯醛法和己二酸二乙酯法。丙烯醛法中6,7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶的收率为87.4%,具有较好的开发前景。     

马来酸阿法替尼合成工艺研究

以7-氟-6-硝基-4-羟基喹唑啉(原料A)和(S)-3-羟基四氢呋喃为起始原料,经取代反应得到中间体(S)-6-硝基-7-((四氢-3-呋喃基)氧基)-4-喹唑啉酮.该中间体经铁粉还原后的中间体再依次与二乙基磷乙酸、二甲氨基乙醛缩二乙醇和3-氯-4-氟苯胺经发生缩合反应得到阿法替尼碱,所得阿法替尼碱与马来酸成盐得到马...