尿道选择性α1—肾上腺素受体拮抗剂药效团的构建

目的：建立具有尿道选择性α１－肾上腺素受体拮抗剂的药效团模型。方法：选择对受体亚型和尿道组织的有高亲和力的化合物,经献计献策发子动力学优化、系统搜索得到一系列低能构象,通过Ａｐｅｘ－３Ｄ软件计算并构建药效团初步模型,再参照已有的构效关系数据进行筛选、判别。结果：得到了３个符合要求的药效团,它们均含有一个碱性中心和芳环中心,还存在一个氢位点（ＨＳＴ）。结论：该模型有助于我们设计、合成活性高且副作用低     

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的药效团研究

根据一系列表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的三维定量构效关系研究,得到了该类抑制剂的药效团,研究结果与Novartis的药效团模型相当类似。药效团包括一个氢键受体,一个氢键给体,一个疏水区和一个带有氯或溴原子的苯环。该药效团对于研究表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂结构与活性的关系具有重要的意义。通过三维数据库搜索可能会得到新的先导化合物。     

GPR40激动剂药效团模型的构建及验证

目的:构建和验证GPR40激动剂药效团模型。方法:采用生物活性跨越1~160000 nmol?L~(-1)的23个GPR40激动剂小分子作为训练集进行药效团模型的构建;利用测试集验证、Fisher验证及分子对接方法对模型进行评价;根据所构建的药效团模型,设计并合成2个全新结构的化合物,通过正常小鼠糖耐量试验的验证。结果:筛选得到由1个氢键受体(HBA)、2个疏水中心(HP)、1个芳环中心(RA)组成的最佳模型(Correl.=0.971,Config=16.645,△cost=58.370),依据药效团模型设计得到的与药效团匹配较高的化合物Lyb-438能显著降低正常小鼠餐后0.5 h血糖(P0.05)。结论:所构建的药效团模型具有较强的预测能力和较高的可信性,为进一步的数据库搜索及寻找新型小分子GPR40激动剂提供了依据。     

新型酪氨酸激酶水分子抑制剂的三维药效团研究

对受体酪氨酸激酶（ＲＴＫ）的药物抑制对控制恶性肿瘤具有重要意义。最近发现的苄叉丙二腈化合物家族对ＲＴＫ中的ＨＥＲ２受体具有的抑制作用。本文对这一系列化合物进行了柔性的三维药效团分析,得到了一个预测能力委好的药效团模型、线性回归系数Ｒ＝０．９９５８。这个模型对于研究此类化合物的结构与活性关系,以及评估此类未知化合性具有重要作用。     

Medetomidine及其类似物的三维药效团模型研究

4－取代的咪唑类化合物是一类新发现的α2-受体肾上腺素能受体专一性激动剂，其代表物为medetomidine。Medetomidine在一些国家已经作为动物麻醉药使用。本文用Catalyst软件包对这一系列的化合物进行了三维药效团模型研究，建立了与α1和α2－肾上腺素能受体结合的不同的药效团模型，2个模型的线性回归系数分别是0.96和0.99。通过建立的药效团模型，研究其结构与活性关系，以指导新的专一性α2-肾上腺素能受体激动剂的设计与合成。     

GABAA/BZ受体激动剂4-喹啉酮衍生物的DISCOtech及CoMFA研究

γ-氨基丁酸是重要的抑制性神经传递物质,4-喹啉酮衍生物作用于GABAA受体具有广泛的生物活性.本文采用DIS-COtech法构建大鼠GABAA/BZ受体4-喹啉酮衍生物激动剂的药效团模型,同时根据分子骨架叠合规则构建CoMFA模型,模型的交叉验证系数为0.681,非交叉验证系数为0.967,药效团模型和CoMFA模型具有一致性.根据模型分析配体-受体间的相互作用,设计一系列化合物并预报了其活性,为设计高活性的化合物提供参考.     

乙酰胆碱M3受体拮抗剂的从头设计

M3受体是人体内分布广泛的一种重要的毒蕈碱乙酰胆碱受体亚型,与膀胱过度活动症、心律失常、呼吸道及支气管疾病密切相关.设计与合成M3受体拮抗剂对于开发治疗相关疾病的药物具有重要理论意义和应用价值。本文采用同源模建方法,构建了人M3受体蛋白的三维结构,基于M3受体拮抗剂的结构构建了其药效团模型,其中较理想的模型含有6个药效团特征元素。利用药效团模型进行了虚拟筛选,虚拟筛选的数据库是本实验室构建的虚拟化合物库,发现了10个新型的对M3受体有拮抗作用的化合物。最后对这10个化合物进行了分子对接,根据对接结果,发现3个化合物对接能量及结合方式比较合理,为M3受体拮抗剂的合成研究及活性测定奠定了基础。     

整合素α_vβ_3受体配体的计算机辅助设计

肿瘤血管生成是肿瘤生长、浸润和转移过程中不可缺少的生物过程,整合素α_vβ_3对肿瘤血管生成起着重要作用。研发具有高亲和力和高特异性的整合素α_vβ_3受体配体在针对肿瘤血管生成进行靶向诊断与靶向治疗中具有重要意义。计算机辅助药物设计技术的问世,极大地推动了新型整合素α_vβ_3受体配体的研发。整合素α_vβ_3受体细胞外区X射线晶体衍射结构的获得为针对整合素α_vβ_3受体的药物设计奠定了基础。计算机辅助药物设计包括基于分子对接法(Docking)的直接药物设计和基于药效团的间接药物设计,Docking可预测配体-蛋白的相互作用、对受体-配体结合进行三维构效关系研究、设计具有高亲和力与选择性的新型配体。通过将小分子数据库与α_vβ_3受体(PDB号为1L5G)进行对接,筛选出具有较高亲和力的α_vβ_3受体拮抗剂-3(3-吡啶基)-3-[4-[2-(5,6,7,8-四氢[1,8]萘啶-2)乙基]吲哚-1]丙酸和3,4-二氯苯基双胍,后者与目前已知的配体具有不同的受体结合模式。在间接药物设计中,提出了以Arg的带正电荷的侧链、Asp的带负电荷的侧链和Gly的疏水基团为药效团特征的三点药效团模型和以氢键供体、氢...     

苯甲酰氨类HDAC2抑制剂的3D-QSAR及虚拟筛选研究

本文应用传统比较分子力场分析法CoMFA,比较分子相似性指数法CoMSIA和Topomer CoMFA方法,对组蛋白去乙酰化酶2(HDAC2)的苯甲酰胺类抑制剂进行了构效关系和基于药效团的筛选研究。基于分子片段建模的Topomer CoMFA的交叉验证系数q~2为0.594,预测相关系数r~2_(pred)为0.973。基于对接活性构象叠合得到的CoMFA,CoMSIA的交叉验证相关系数q~2分别为0.634,0.561,预测相关系数r~2_(pred)分别为0.905,0.68。基于药效团模型011叠合的CoMFA,CoMSIA交叉验证相关系数q~2分别为0.588,0.592,预测相关系数r~2_(pred)分别为0.68,0.859。结果表明这5个3D-QSAR模型均具有良好的稳定性和预测能力。另外,由18个活性较高结构多样的分子建立了可靠的药效团模型。运用药效团模型011和016对NCI数据库进行筛选,将筛选得到的分子与HDAC2蛋白酶进行分子对接,并由PASS进行活性验证,最终得到了18个分子,且对接打分值都大于6,可作为新的HDAC2抑制剂。     

原卟啉原氧化酶抑制剂的三维药效团研究

在靶酶三维结构未知的条件下，采用限制性系统搜索方法（Constrained Systematic Search），对5类典型的原卟啉原氧化酶（Protox）抑制剂的三维药效团进行了研究，发现这些抑制剂共同的活性部位可能是2个心水中心和一个氢键接受体，得到的药效团模型对在分子和原子水平探讨不同结构类型的原卟啉原氧化酶抑制剂与靶酶相互作用的共同机制，指导新型抑制剂的设计与合成等方面具有重要的理论指导意义和潜在的实际应用价值。     

一类来氟米特类似物二氢乳清酸脱氢酶抑制剂作用模式的理论研究

目的:来氟米特是当今临床上类风湿关节炎疾病治疗中最具有显著病情缓解作用的抗风湿药物之一.本文分析二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)与其抑制剂的相互作用模式,以指导新型抗风湿药物的开发.方法:从1D3H晶体结构出发,采用基于配体-受体复合物相互作用的药效团研究方法,建立来氟米特活性代谢物A771726的药效团模型;以晶体中来氟米特活性代谢物A771726为模版,构建42个来氟米特类似物DHODH抑制剂的结构,经结构叠合,采用自组织分子力场分析方法(SOMFA),建立来氟米特活性代谢类似物DHODH抑制剂三维定量构效关系模型;并探讨DHODH与其抑制剂的相互作用模式.结果与结论:建立了合理的来氟米特活性代谢物药效团模型和DHODH抑制剂三维定量构效关系,并且2种方法所得的模型吻合.确定的DHODH与抑制剂的作用模式,可以指导抑制剂的设计,用于开发新型抗风湿药物.     

抗药物依赖药效团模型的构建与虚拟筛选

运用计算机辅助药物设计方法,基于多巴胺D2和D3受体部分激动剂构建具有抗药物依赖功效的药效团模型。再以该药效团模型作为提问结构,在天然产物数据库中进行虚拟筛选,利用分子对接技术,对筛选结果进行分析和评价,初步得到具有抗药物依赖功效的目标化合物。最后对目标化合物进行虚拟水溶性、肠道吸收性和血脑屏障通透性研究,为抗药物依赖新药的研发提供理论基础。     

钠离子通道开放剂的药效团模型与构效关系研究

采用软件Catalyst的Hip Hop、Hypo Gen方法和Sybyl 6.5的Co MSIA方法,对作用于钠离子通道位点2的一些类似物进行三维药效团模型和三维定量构效关系研究。计算结果表明,构建的药效团模型相关系数为0.946727,Co MSIA模型的交叉验证相关系数(CV_r2)为0.739,方程的相关系数r2为0.981,两者均得到了较佳的预测模型。这些模型可用于对该作用位点的化合物进行作用机理探讨和活性评价,为进一步设计新农药和合成高效低毒的钠离子通道开放剂提供一些理论依据。     

利用原卟啉原氧化酶抑制剂药效团模型进行数据库搜索

为了设计与合成新型原卟啉原氧化酶抑制剂，利用所建立的药效团模型为基础，建立提问结构，将药效团模型中的生物结构信息输入到多种小分子三维结构数据库中(NCI-3D和ACD-3D数据库)，借助分子三维结构搜索软件(3DFS和ISIS／3D软件)和多种搜索方法(POWELL方法和遗传算法)分别搜寻出一百多个符合特征结构信息的全新结构候选化合物。     

基于CADD方法的黄连解毒汤抗炎药效物质基础多靶导向作用的研究

目的:探讨黄连解毒汤(HLJD)抗炎药效物质基础,并对复方多靶导向做出药效学阐释.方法:构建HLJD化学成分分子数据库,综合应用分子对接、药效团模型、数据库搜索等方法,探讨其与炎症靶点COX-2、IKK-2、PDE-4受体的相互作用,在此基础上阐明HLJD抗炎作用机制.结果:HLJD中共有28个化学成分分子与2个以上靶点存在作用效应,其中2个化学成分分子对3个靶点均有作用效应.结论:HLJD不仅存在多成分多靶导向效应,而一些单分子存在多靶导向效应,本实验为复方HLJD抗炎作用的药效学的分子机制提供了解释.     

真蛸胺类杀虫剂药效团模型的确定

用比较分子场分析方法（ＣｏＭＦＡ）研究了２１种真蛸胺类杀虫剂的三维定量构效关系，确定了药效团模型，得到了具有较好预测能力的ＣｏＭＦＡ模型。研究表明，苯环与支链Ｎ原子及它们间的距离对于这些化合物的活性有重要影响，而且立体与静电场对其药效均起作用。     

基于ALS抑制剂药效团模型的数据库搜索

以ALS抑制剂药效团模型为基础建立了提问结构,将药效团模型中的生物结构信息输入到多种小分子三维结构数据库中(NCI-3D和ACD-3D数据库),借助分子三维结构搜索软件(3DFS和ISIS/3D软件)和多种搜索方法(POW-ELL方法和遗传算法)分别搜寻出100多个符合特征结构信息的全新结构候选化合物。这些命中结构的分子特征信息为我们下一步进行分子设计,确定先导化合物结构明确了方向,并提供了重要依据。     

家蝇GABAA受体萜类抑制剂先导化合物的筛选

用距离比较法(DISCOtech)构建的家蝇GABAA受体萜类抑制剂药效团模型为基础建立了提问结构,以三维数据库搜索软件3DFS为工具,在三维结构中草药数据库(TCMD)中进行了搜索.对搜索结果使用改进的Linpinsky五原则进行筛选,挑选21个化合物进行CoMFA活性预测,活性预测值较高.结果分析表明,3DFS-类杀虫剂筛选-CoMFA活性预测生物活性方法是一种有效的筛选先导化合物的方法.     

距离比较法构建酪氨酸酶抑制剂的药效团模型

运用距离比较法程序建立了酪氨酸酶抑制剂的药效团模型，以此为提问结构对Maybridge和NCI，2个数据库进行搜索，得到了一系列新型的可能具有高活性的黑色素合成抑制剂。     

LCC的分子模型化方法研究进展（1987—1999）

总结了十多年来ＬＣＣ实验室在分子模型化方面的主要研究进展。文章分为６个方面：（１）结构数据库的引进、开发、和推广应用：（２）支持结构优化的方法研究和软件开发;（３）虚拟受体模型方法;（４）用于发现新先导的药效团搜索方法和软件开发;（５）新算法的创立;（６）科学数据库中结构与性质信息的集成。