一例含葡萄糖-6-磷酸酶新突变的复合杂合突变致华人糖原累积症Ia型的遗传特点

目的　探讨1例糖原累积症Ia型（glycogen storage disease type Ia，GSD Ia）患者的临床特点及遗传机制。方法　详细收集患者临床资料，包括病史、体格检查、实验室检查结果。提取患者及其父母的外周血DNA，进行葡萄糖-6-磷酸酶催化亚基（glucose-6-phosphatase catalytic subunit，G6PC）基因5个外显子测序，对新突变进行蛋白功能预测。结果　患者为27岁男性，有低血糖、高乳酸血症、高尿酸血症和高脂血症的典型临床表现，肝穿刺活检支持GSD Ia。患者G6PC基因第2个外显子检测到c.248G＞A（p.R83H）错义突变，第5个外显子检测到c.674T＞C（p.L225P）错义突变，患者父亲和母亲分别是携带c.674T＞C（p.L225P）及c.248G＞A（p.R83H）突变的杂合子。采用Polyphen 2和SIFT软件对新发现的c.674T＞C（p.L225P）突变蛋白功能进行预测，提示为致病突变，可能损害葡萄糖-6-磷酸酶蛋白功能。结论　G6PC基因的复合杂合突变是本例GSD Ia患者的致病基础，发现G6PC基因新的致病突变，拓宽了华人GSD Ia的致病基因谱。     

36例急性间歇性卟啉病患者临床及遗传特点

目的　探讨急性间歇性卟啉病（acute intermittent porphyria，AIP）的临床和遗传特点。方法　回顾性分析北京协和医院2006年12月至2014年10月诊断为AIP的36例住院患者的临床资料，总结AIP的临床表现、实验室检查、治疗及转归，并分析其基因突变和遗传特点。结果　36例AIP患者中女性32例（88.9%）；平均年龄为(27.2±6.3)岁；患者主要就诊于消化内科和急诊科。临床表现方面，35例（97.2%）患者出现不同程度的腹痛，30例（83.3%）患者伴有明显的神经精神症状，13例（36.1%）患者主诉发病时尿色加深。发病时尿卟胆原检测呈阳性。此外，36例AIP患者中出现不同程度的贫血或肝功能异常或低钠血症者各为28例（77.8%）。进行基因检测的8例患者均发现卟胆原脱氨酶（porphobilinogen deaminase，PBGD）不同位点的基因突变。结论　本组AIP患者多为育龄期女性，腹痛、神经精神症状、尿色加深为主要临床表现，尿卟胆原检查有助于诊断，患者及家系的基因检测对确诊和家系筛查至关重要。早期识别、早期干预、早期家系筛查可改善AIP患者预后。     

非小细胞肺癌患者PIK3CA基因与其他致癌基因共突变

目的　研究中国非小细胞肺癌患者PIK3CA基因与其他致癌基因共突变现象及特点。方法　2009年9月至2012年4月全国25家医院病理证实为非小细胞肺癌并进行基因突变检测的患者纳入本研究。收集和分析9个基因位点数据，包括PIK3CA E9、PIK3CA E20、KRAS E2、KRAS E3、BRAF，以及 EGFR E18、E19、E20、E21。结果　在纳入研究的5125例患者中，有161例（3.14%）存在多个突变，其中77例存在PIK3CA突变，包括50例E9突变和27例E20突变。与PIK3CA共存的其他致癌基因突变位点包括KRAS E2（11例）、KRAS E3（1例）、BRAF（2例）、EGFR E18（4例）、EGFR E20（5例）、EGFR E21（28例）和EGFR E19 缺失突变（37例）。在存在PIK3CA共突变的病例中，E9与E20相比，更容易产生共突变现象；与EGFR E20相比，更易与EGFR E21的L858R型突变共存。在PIK3CA E20突变中，H1047R型突变较H1047L型更为常见。与PIK3CA共突变的KRAS 突变经常出现在E2的G12位点。BRAF V600E突变也存在与PIK3CA共突变的倾向。结论　PIK3CA是中国非小细胞肺癌常见的共突变致癌基因，其E9与E20突变相互排斥，但均可与其他致癌基因同时存在。其在肺癌发生发展中的作用和对患者预后的意义有待进一步研究。     

MELAS型线粒体脑肌病1例并文献复习

线粒体脑肌病是一组由线粒体结构功能异常导致的以脑和肌肉受累为主的多系统疾病。根据临床表现不同以及基因突变比例和位置的不同分为四型：线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作（MELAS）、慢性进行性眼外肌瘫痪（CEPO）、Kearns—Sayre综合症（KSS）、肌阵挛性癫痫伴蓬毛样红纤维（MERRF）。临床上以MELAS最为常见,以血乳酸增高及卒中样发作为特点,其头颅影像学和病理学具特征性的改变。本文报告南昌大学第一附属医院2008年4月2113诊治的1例典型MELAS型线粒体脑肌病并文献复习。     

肾上腺嗜酸细胞型皮质癌的临床病理特征及表皮生长因子受体基因状态

目的 探讨9例肾上腺嗜酸细胞型皮质肿瘤临床病理特点以及表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor，EGFR)在该肿瘤中蛋白表达、基因突变和基因拷贝数改变的情况。 方法 回顾性分析9例肾上腺嗜酸细胞型皮质腺瘤及皮质癌的临床特点、组织形态学特征，并应用免疫组化、Scorpion ARMS突变系统及荧光原位杂交的方法分析EGFR在该类肿瘤中的蛋白表达、基因突变和基因拷贝数改变的情况。结果 9例肾上腺嗜酸细胞型皮质癌中皮质醇增多症2例，无功能性7例。对所选病例进行随访，随访时间6-56个月，皮质癌患者死亡6例，所有腺瘤患者均健在。肾上腺嗜酸细胞型皮质癌中EGFR蛋白过表达率为77.8%（7/9），EGFR FISH阳性率为55.6%（5/9）；然而仅有22.2%（2/9）皮质腺瘤存在EGFR蛋白的表达，且EGFR FISH均为阴性（0/9）。肾上腺嗜酸细胞型皮质腺瘤及皮质癌中均未检测出EGFR基因扩增及基因突变。结论 肾上腺嗜酸细胞型皮质癌非常罕见，其诊断依据病理学及免疫表型，与腺瘤相比EGFR蛋白过表达和7号染色体的高多体性较常见于皮质癌，可能有助于二者的鉴别诊断，也有可能成为今后临床分子靶向治疗的方向。     

嗜铬细胞瘤/副神经节瘤基因突变相关遗传综合征

1990年至今共报道了14个不同嗜铬细胞瘤/副神经节瘤的易感基因：NF1，RET，VHL，SDHD，SDHC，SDHB，EGLN1/PHD2，KIF1，SDH5/SDHAF2，IDH1，TMEM127，SDHA，MAX，和HIF2。EGLN1/PHD2，KIF1，和IDH1的作用目前未被其他研究证实，表明这些基因突变不是遗传性 PPGLs的常见原因。体细胞或胚系细胞中的EPAS1/HIF2A突变，也只报道于少数患者，有待大量报道确认。此文结合美国内分泌协会2014年最新指南及新进的研究进展，综述了嗜铬细胞瘤/副神经节瘤的基因突变类型，主要临床表现，检测流程等。     

多发性肌炎或皮肌炎心脏损害

多发性肌炎或皮肌炎（PM/DM）是一种以侵犯横纹肌为主的全身炎症性疾病，除四肢近端肌受累外，心肌受累也十分常见，且成为引起PM/DM患者死亡的重要原因。心脏损害常见的临床表现为心力衰竭、各种类型的心律失常，甚至表现为心肌梗死。在PM/DM患者中常规筛查心电图、心肌酶、心脏超声等，能够帮助发现心脏损害。临床上应用激素及免疫抑制剂对心脏损害患者进行治疗对部分患者有一定疗效。目前国际上针对PM/DM患者心脏损害方面的研究较少，本文就相关内容进行综述，以期对临床诊断及治疗有所帮助，并促进进一步研究的开展。     

线粒体脑肌病MELAS型1例报告并文献复习

线粒体脑肌病伴高乳酸血症和脑卒中样发作（MELAS）的临床表现复杂多样,容易误诊,通过分析1例MELAS患者的临床资料,影像学及病理特点,提高诊断准确率,减少误诊,报告如下。     

宫颈腺样囊性癌临床病理特征及免疫组织化学表型

【摘要】目的 探讨4例宫颈腺样囊性癌（Adenoid cystic carcinoma, ACC）临床病理及免疫组化特征，并总结回顾文献。 方法 收集北京协和医院外科病理数据库及会诊数据库中诊断为宫颈腺样囊性癌病例共计4例，总结其临床病理特征、治疗方法及预后等；并采用免疫组化方法对石蜡组织标本进行检测；总结回顾中国人群宫颈腺样囊性癌特征。 结果 4例宫颈腺样囊性癌平均年龄为，患者多为绝经后妇女，就诊主要症状为阴道流血，肿瘤类型多为外生性肿物；病理学上，3例患者表现为宫颈腺样囊性癌合并侵袭性鳞癌，1例为宫颈腺样囊性癌单一组分；腺样囊性癌的主要生长方式为筛状；免疫组织化学表达方式支持其导管腺上皮及肌上皮两种组成成分：CK7在导管上皮中表达阳性，P63、SMA在肌上皮中表达；腺样囊性癌特征性标记物MYB在所有病例中均强阳性表达。结论 宫颈腺样囊性癌是一种罕见的特殊类型的腺癌，常合并其他类型的宫颈肿瘤，免疫组化表型与其他部位的腺样囊性癌相同，但预后相对较差，术后可辅以放疗及化疗，因其易早期复发及转移，建议对患者进行密切的随诊。     

胸腺神经内分泌肿瘤手术治疗及预后因素

目的　探讨胸腺神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumors of the thymus，NETT）的临床特点、手术为主的综合治疗经验及相关预后因素。方法　2004年12月至2013年12月在北京协和医院诊治并经手术病理证实为NETT的患者26例，其中男性18例，女性8例，回顾性分析其临床表现、影像学资料、手术为主的综合治疗方案、围术期并发症及随访情况。结果　26例患者就诊时中位年龄为46岁（13~75岁），中位病程为3.5个月（1~84个月）。起病隐匿，临床症状不特异，7例合并库欣综合征，1例合并多发性内分泌腺瘤病1型。胸部增强CT可见胸腺区占位。所有患者均接受开胸手术切除治疗，22例肿瘤大体完整切除。无围术期死亡病例，出现并发症3例。16例患者术后行辅助治疗。术后病理类型为高分化的神经内分泌癌20例（典型类癌8例，不典型类癌12例），低分化的神经内分泌癌6例（小细胞神经内分泌癌5例，大细胞神经内分泌癌1例）。Masaoka-Koga分期为Ⅰ期4例，Ⅱ期3例，Ⅲ期12例，Ⅳ期7例。长期随访结果示中位生存期为51.0个月，3年、5年生存率为71.0%和44.6%。多因素分析结果示肿瘤分化程度（P=0.039）及分期（P=0.012）是影响预后的因素。结论　NETT是一种罕见的侵袭性极强的恶性病变，临床表现不特异，早期诊断及治疗存在很大难度，早期行增强CT有助于发现病变及评估手术可行性。肿瘤分化程度及分期可能是影响预后的主要因素。     

基于临床及超声声像图特征的乳腺癌风险预测模型

目的 　通过分析乳腺病灶超声征象及部分临床特征建立乳腺癌的风险预测模型。方法 　回顾性研究2007年7月至2009年1月于本院进行乳腺病灶切除活检术的连续性病例116例，用多因素Logistic回归得到超声及部分临床征象（包括患者年龄、乳腺癌家族史、病灶硬度、活动度、形状、边界、方向、后方回声及钙化）中的独立危险因素，提出乳腺癌风险预测模型，并用受试者工作特征曲线评价模型效果。结果 　116例乳腺病灶中，52例最终诊断为乳腺癌，其中年龄大于50岁（OR=6.61，95%可信区间1.07⁴0.72）、临床触诊质硬肿物（OR=6.56，95%可信区间1.3240.72）、临床触诊质硬肿物（OR=6.56，95%可信区间1.32³2.58）、超声声像图形态不规则（OR=19.93，95%可信区间2.4932.58）、超声声像图形态不规则（OR=19.93，95%可信区间2.49¹59.45）、边界模糊（OR=21.32，95%可信区间1.98159.45）、边界模糊（OR=21.32，95%可信区间1.98²30.14）、边缘成角或毛刺状（OR=31.33，95%可信区间2.61230.14）、边缘成角或毛刺状（OR=31.33，95%可信区间2.61³76.02）为乳腺癌的独立危险因素（P＜0.05）。据此建立乳腺癌风险预测模型，该模型整体预测的准确性达96.7%。结论 　本研究建立的乳腺癌风险预测模型并提出的患乳腺癌风险独立危险因素，在临床实践中具有较高的客观性和可操作性。     

肾上腺素刺激试验在糖原累积症Ⅰ型及Ⅲ型分型中的诊断价值

目的　探讨肾上腺素刺激试验在糖原累积症(glycogen storage disease, GSD)Ⅰ型、Ⅲ型分型中的诊断价值。方法　回顾性分析北京协和医院1991年3月至2012年2月收治的经基因确诊的GSD Ⅰ型及Ⅲ型患者的临床资料，所有患者均完成空腹及餐后肾上腺素刺激试验。以基因诊断结果为金标准，分析空腹及餐后肾上腺素刺激试验对GSD Ⅰ型及Ⅲ型分型的诊断价值。结果　144例GSD患者中，男88例，女56例，平均年龄（5.77±4.58）岁；Ⅰa型68例，Ⅰb型20例，Ⅲ型56例。144例患者空腹刺激试验血糖均未明显增高。餐后刺激试验血糖明显升高44例，其中Ⅰ型8例，Ⅲ型36例，两组有效应患者的比例差异有统计学意义（P＜0.01）。餐后肾上腺素刺激试验诊断GSDⅠ型的敏感度和特异度分别为90.9％和64.3％；诊断Ⅲ型的敏感度和特异度分别为64.3％和90.9％。年龄≤2.5岁较＞2.5岁患者餐后刺激试验有效应者的比例差异有统计学意义（P＜0.05）。年龄越大，肾上腺素刺激试验诊断敏感度和特异度越高。肾上腺素刺激试验诊断年龄＞2.5岁的Ⅰ型患者的敏感度和特异度分别为95.4％和77.1％，诊断年龄＞2.5岁的Ⅲ型患者的敏感度和特异度分别为77.1％和95.4％。结论　肾上腺素刺激试验对GSD Ⅰ型和Ⅲ型的临床分型仍具有一定意义，尤其2.5岁以上的GSD患者结果可靠性更高。     

《图示化膝关节炎患者自我评估问卷》的制定

目的　制定《图示化膝关节炎患者自我评估问卷》，旨在促进膝关节炎患者的自我评估，协助疾病的长期管理。方法　检索PubMed、中国知网等多个国内外文献数据库，参考现有关节炎评分量表及患者临床主诉，建立问卷的维度与条目池。邀请90名骨科医生对条目的可理解性、重要性、可行性等进行评分。召开共15名资深骨科专家参与的咨询会，基于骨科医生的评分排序结果优化问卷，并对77例膝关节炎患者进行预调查，征集对问卷的意见与反馈，再次召开专家咨询会，进一步优化问卷条目与图案，形成问卷初稿。结果　问卷初始条目池包括疼痛、炎症及功能3个维度共38个条目。90名骨科医生问卷应答率100%，量表题干及使用意愿评分排名前75%的条目共26个。专家咨询会优化形成16个条目，经参考患者反馈意见后，修改为疼痛、炎症及功能3个维度14个条目的问卷初稿。结论　《图示化膝关节疼痛患者自我评估问卷》是中国首个自主开发的膝关节炎评估问卷。其制定广泛基于骨科专家及患者意见，可行性高，是一种简便、全面、量化的膝关节炎患者自我评估问卷，具有较高的临床应用价值。     

直肠腔内超声对直肠癌术前新辅助放化疗疗效评估

目的评估直肠腔内超声（ERUS）对直肠癌新辅助放化疗后分期的应用价值。方法 回顾性分析 2011年9月至2012年9月间我院收治的直肠癌患者62例。所有患者在放化疗前后均完成ERUS检查并分期，最终经直肠全系膜切除术（TME）切除肿瘤，并进行病理分期。将ERUS分期结果与手术病理分期相对照。结果 放化疗后，有8例患者肿瘤消失，达到病理完全缓解（pT0N0），ERUS均未准确诊断；30例肿瘤对放化疗反应较好的患者中，只有7例患者的uT分期准确诊断。ERUS的uT分期总准确性只有40%（25/62）, 过高分期36例（58%），过低分期1例（2%）。ERUS诊断转移淋巴结的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值分别为60%、84.6%、43%、92%。结论 ERUS对直肠癌放化疗后肿瘤浸润深度分期（T分期），尤其是对放化疗反应较好的肿瘤分期准确性偏低，且无法诊断肿瘤完全病理缓解。ERUS对淋巴结转移诊断的特异性和阴性预测值较高，可对直肠癌的预后作出很好的预判。     

声触诊组织定量技术在IgA肾病的应用

目的 　评价声触诊组织定量（virtual touch tissue quantification，VTQ) 技术在IgA肾病（IgA nephropathy，IgAN）的应用价值。方法 　选择2012年1月1日至4月30日北京协和医院经肾活检证实的28例IgAN患者，对所有患者左肾进行常规超声（肾脏长径、皮质厚度、叶间动脉阻力指数）及VTQ超声［剪切波速度（shear wave velocity，SWV）］检查。分析常规超声与VTQ指标间，以及各超声指标与患者临床/病理指标-慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD）分期、Lee分级、肾小球硬化指数（glomerular sclerosis index，GSI）、肾小管萎缩（tubular atrophy，TA）以及肾间质纤维化（interstitial fibrosis，IF）的相关性。结果 　IgAN患者肾脏常规超声指标与其VTQ结果、临床/病理指标无显著相关性（P＞0.05）；VTQ测定的SWV与CKD分期（r=-0.382，P=0.045）、Lee分级（r=-0.407，P=0.031）及IF（r=-0.397，P=0.036）呈负相关，与GSI和TA无显著相关性（P＞0.05）。结论 　通过 VTQ技术测定的肾皮质SWV与多项临床/病理指标存在相关性，这一新型超声弹性成像技术的临床意义值得进一步研究。     

北京协和医院346例慢性胰腺炎人口学特征、病因变迁及临床特点

目的：总结慢性胰腺炎（Chronic pancreatitis，CP）的临床特点及病因等的变化。 目的　探讨慢性胰腺炎（chronic pancreatitis，CP）的人口学特征、发病病因变迁和临床特点。方法　回顾性分析1983年1月至2008年12月北京协和医院346例CP住院患者的资料，总结其人口学特征、临床表现、病因和并发症情况。结果　346例CP患者中，男267例，女79例，男:女比例为3.38:1，发病年龄（44.34±15.88）岁。民族分布以汉族为最多（94.80%，328/346），职业分布以干部为最多（32.08%，111/346）。CP患者无论是患者总数还是入院人数占同期住院患者人数的比例均呈现快速增长的趋势。酒精(40.17%)和胆石症(41.04%)是最常见的CP病因因素。不同病因类型的CP均有明显的增长，以酒精性CP增长尤为显著，平均年增长率为108.7%。84.39 %（292/346）的患者有腹痛症状，56.07%（194/346）的患者有体重下降，24.86%（86/346）的患者有黄疸，均为梗阻性黄疸。CP并发症以糖尿病最为多见，占25.14%（87/346）。糖尿病和脂肪泻出现的病程中位时间分别在发病后1.00年和280.03个月，自身免疫性胰腺炎出现糖尿病早于特发性胰腺炎（P=0.020）。结论　我国CP发病人数在快速增长，酒精性CP的增长速度超过胆源性CP。腹痛与消瘦是CP最常见症状，糖尿病是CP最常见并发症。建立CP病例资料库并进行有序随诊将有助于总结CP流行病学规律和提高诊治经验。     

持续性真性低水平人绒毛膜促性腺激素升高6例临床特点

目的 探讨持续性真性低水平人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin, hCG）升高患者的临床特点和诊治意义。方法 收集6例持续性真性低水平hCG升高患者的临床资料，对疾病特点、诊治过程和随诊情况进行回顾性分析。结果 6例患者中，3例继发于葡萄胎清宫术后，3例继发于侵蚀性葡萄胎化疗后。随诊中位时间为24个月，自治疗结束至hCG呈低水平升高的中位时间为5.5个月，低水平hCG升高持续的中位时间为16.5个月。4例（66.7%）患者病情稳定，1例（16.7%）进展为绒癌，1例（16.7%）自然妊娠分娩后hCG降至正常。结论 持续性真性低水平hCG升高的持续时间较长，对化疗不敏感，应密切随诊，不宜治疗。     

幼少女原发性阴道恶性肿瘤25例临床特点

目的　探讨幼少女原发性阴道恶性肿瘤的临床特点、治疗和结局。方法　回顾性分析北京协和医院1980年1月至2015年3月收治的25例经病理确诊的幼少女原发性阴道恶性肿瘤患者的临床病理资料，总结其临床特点、治疗方法、疗效及结局。结果　患儿年龄为8个月～12岁，中位年龄11个月。25例患儿中阴道内胚窦瘤16例(64%)、胚胎型横纹肌肉瘤7例(28%)、透明细胞癌2例(8%)。最常见的临床表现为阴道出血或血性分泌物（76%），其次为阴道口肿物（24%）。所有患儿均行保守手术，仅1例患儿术后行放射治疗。小儿阴道恶性肿瘤对化疗多敏感，术后根据组织类型及高危因素，分别给予PEB（顺铂、依托泊苷、博莱霉素）、PVB（顺铂、长春新碱、博莱霉素）、IVA（异环磷酰胺、长春新碱、更生霉素）或VAC（长春新碱、更生霉素、环磷酰胺）等方案化疗。中位随访时间44个月（6个月～18年），22例存活，生存率88%；3例患儿（1例胚胎型横纹肌肉瘤，2例透明细胞癌）死于疾病进展，病死率为12%，复发和死亡大多发生在治疗后2年内。结论　幼少女原发性阴道恶性肿瘤极为罕见，内胚窦瘤是阴道最常见的恶性肿瘤，其次为胚胎型横纹肌肉瘤和透明细胞癌。阴道内胚窦瘤和胚胎型横纹肌肉瘤多对化疗敏感，治疗以联合化疗为主，预后较好。阴道透明细胞癌对化疗不敏感，治疗以手术切除和放疗为主，预后较差。早期发现、早期治疗是提高生存率的关键。