~(18)F标记的白藜芦醇衍生物的合成及作为β-淀粉样斑块显像剂的初步评价

设计并合成四种白藜芦醇衍生物,以评价其用于Aβ-斑块PET显像的可能性。通过化学合成得到四种白藜芦醇衍生物的前体化合物和参比化合物;使用参比化合物测定其与Aβ1-42蛋白聚集体的体外结合性;经[~(18)F]亲核取代反应对具有较高亲和力的化合物进行放化标记,并进行体外稳定性、脂水分配系数、生物分布等的测定。体外竞争结合实验显示化合物(E)-1-(3,5-二甲氧基苯乙烯基)-4-(2-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯([~(19)F]F-7)具有中度的结合性(Ki=43.76nmol/L);[~(18)F]F-7的标记时间为32min,放化产率(未校正)为(23±2)%,经SEP PAK C18柱纯化后放化纯度大于95%,且在生理盐水中的稳定性大于3h,具有较好的脂溶性(lg P=3.08);生物分布实验显示化合物[~(18)F]F-7具有较快的脑清除,注射后2min和60min的脑摄取分别为(0.55±0.05)%ID/g和(0.06±0.01)%ID/g,清除比达到9。化合物[~(18)F]F-7是一种潜在的β-淀粉样斑块PET显像剂。     

p-[~(18)F]FSTC的合成和初步动物学评价

碳酸酐酶Ⅸ(CA Ⅸ)是一个非常有前景的肿瘤乏氧显像的靶点,而一些磺胺类化合物和CAⅨ有特异性结合。为研发一种用于CA Ⅸ检测的特异性正电子发射断层显像(PET)探针,应用点击化学(clickchem-istry)方法快速高效地合成了对CA Ⅸ有特异性结合的含氟磺胺类化合物1-(2-[18F]氟乙基)-N-(4-磺酰胺基苯基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-酰胺(p-[18F]FSTC),合成时间约60min,标记率为90%,标记物经高效液相分离后放化纯度大于98%。p-[18F]FSTC在体内外稳定,正常小鼠体内分布结果显示,在血液中的清除较慢,脾、肺、肾和胃中的摄取较高。本工作为进一步研究18F标记的磺胺类化合物作为一种肿瘤乏氧显像PET探针提供了实验依据。     

N-琥珀酰亚胺4-[18F]氟苯甲酸酯的合成

合成了18F标记多肽和蛋白类药物中常用的中间体N-琥珀酰亚胺-4-[18F]氟苯甲酸酯([18F]SFB).由于[18F]SFB能和生物分子结合达到较高的标记率以及具有较好的体内稳定性,成为一种最适宜的氟-18标记试剂.本工作首先合成标记前体乙基-4-三甲胺苯甲酸酯-三氟磺酸盐,接下来经三步放射合成,然后经Sep-Pak C18柱分离可得[18F]SFB,并对第一步的18F标记反应进行了优化.合成时间约1 h;放化产率约50%;经放射性TLC和HPLC分析,放化纯度大于98%.     

肿瘤PET显像剂O-(2-[18F]氟乙基)-L-酪氨酸的放射化学合成

放射性核素标记的氨基酸近年来已成为放射性药物领域的研究热点。O-（2-[^18F]氟乙基）-L-酪氨酸（[^18F]FET）从问世以来一直备受关注,是一种很有希望的脑肿瘤PET显像剂。本文选择“两步法”合成了[^18F]FET。首先,通过1,2-二对甲苯磺酸基乙烷的[^18F]氟化制备标记中间体,即烷基化试剂2-[^18F]氟乙基对甲苯磺酸酯;然后,L-酪氨酸的[^18F]氟乙基化合成了目标化合物[^18F]FET。总合成时间约为50min,放射化学产率为20％-30％（未经衰变校正）,放射化学纯度大于98％。     

3-(4-[18F]氟苄基)-8-羟基-1,2,3,4-四氢苯并吡喃[3,4-c]吡啶-5-酮的放射化学合成

多巴胺D4受体是一种G蛋白偶联受体,在精神分裂症病因发展中起着重要作用.通过核医学显像仪器,利用PET显像剂可以确定受体在活体内的分布、含量变化等.本文用三氟甲基磺酸-4-三甲基铵苯甲醛作标记前体,采用"一锅法"制备了一种潜在的多巴胺D4受体PET显像剂3-(4-[18F]氟苄基)-8-羟基-1,2,3,4-四氢苯并吡喃[3,4-c]吡啶-5-酮(18F-FHTP).其总的合成时间为105min,放射化学产率为19.7%,比活度大于120GBq/μmol.     

一种靶向TGR5的胆汁酸类化合物的~(18)F标记与初步评价

G-蛋白偶联受体(TGR5)是一类位于细胞膜上的胆汁酸受体,与体内的糖代谢、能量代谢和胰高血糖素样多肽-1的分泌密切相关。相对于正常组织,TGR5在多种肿瘤组织中过量表达,并与患者的预后相关,是肿瘤诊断、治疗和预后评估的一个潜在靶点。因此,利用点击化学的方法简单高效的制备了一种靶向TGR5的18F-PET探针[18F]FEA-LCA。该探针具有较高的放射化学产率(66%~74%)、比活度(大于300PBq/mol)和放射化学纯度(大于99%)。[18F]FEA-LCA具有其母体化合物LCA相似的亲脂性,并具有良好的体外稳定性。本工作为进一步研究[18F]FEA-LCA作为TGR5过量表达的肿瘤的PET探针奠定了良好的基础。     

杯冠化合物在处理高放废液中的应用（I）——新型萃取剂异丙氧基杯[4]冠-6的合成与表征

研究以对叔丁基苯酚和甲醛等作为初始原料合成中间体对叔丁基杯[4]芳烃、杯[4]芳烃和异丙氧基杯[4]芳烃；以二缩三乙二醇和氯化亚砜等作为初始原料合成中间体二氯代三甘醇、五甘醇和五甘醇对甲苯磺酸酯。最后，由异丙氧基杯[4]芳烃和五甘醇对甲苯磺酸酯合成了目标产物二(2-丙氧基)杯[4]冠-6，对合成的各种中间体和目标产物进行了表征。     

Synthesis of 2-[~(18)F]fluoro-3-[2(S)-2-azetidinylmethoxy]pyridine as a radioligand for imaging nicotinic acetylcholine receptors

Nicotinic acetylcholine receptors (nChRs) are involved in the various pharmacological effects or disease states. In order to study the central nChRs by PET or SPECT, some radioligands have been investigated. In this paper, the procedure for synthesis of 2-[18F]fluoro-3-[2(S)-2-azetidinylmethoxy]pyridine (2-[18F]-A-85380), a potential PET ligand for in vivo imaging nicotinic acetylcholine receptor was described. 2-[18F]-A-85380 was prepared from the precursor, 2-nitro-3-[(1-(tert-butoxycarbonyl)-2-(S)-azetidinyl)methoxy]pyridine(4), which was synthesized with commercial (S)-2-azetid- inecarboxylic acid as starting material. The whole procedure for radiosynthesis and purification was executed in about 1h and 45-55% of the added fluorine-18 was found in the purified 2-[18F]-A-85380, with specific activity of 1.0-2.2×1011 Bq/μmol.     

[18F]AlF-NOTA-P-L-Lys6-GnRH的自动化合成及初步Micro-PET/CT显像

通过固相合成法合成新型促性腺激素释放激素(Gonadotropin Releasing Hormone,GnRH)衍生物,在商业模块上用[~(18)F]AlF标记法自动化标记该衍生物,所标记示踪剂进一步在PC-3前列腺荷瘤模型裸鼠体内进行小动物PET/CT(Positron Emission Tomography/Computed Tomography)显像。L-Lys~6-GnRH的6-赖氨酸末端氮位上用聚乙二醇(Polyethylene Glycol,PEG)链接三-叔-丁基2,2′,2″-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(tri-tert-butyl 2,2′,2″-(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl)triacetate,NOTA)官能团合成一种新的GnRH衍生物(NOTA-P-GnRH),在国产模块PET-MF-2V-IT-I中通过一锅一步反应自动化制备[~(18)F]AlF-NOTAP-L-GnRH,自动化合成时间在35 min以内,衰变校正后产率(25±6)%,放射化学纯度95%,比活度8～30 GBq?μmol-1(n=6)。进一步用[~(18)F]AlF-NOTA-P-L-Lys~6-GnRH在PC-3前列腺荷瘤模型裸鼠体内进行小动物PET/CT动态显像,肿瘤部位清晰可见,具有高的肿瘤与肌肉摄取比值,动态活度与时间曲线显示示踪剂主要通过肾脏排泄。结果表明:[~(18)F]AlF标记法在商业模块中的自动化生产操作简便、高效可靠,[~(18)F]AlF-NOTA-P-LLys~6-GnRH是PC-3前列腺肿瘤的潜在显象剂。     

苯丙氨酸衍生物的合成、~(18)F标记及其生物学评价

应用正电子核素18F对4-(2-氟乙氧基)苯甲酰基苯丙氨酸甲酯(Methyl-2-(4-(2-fluoroethoxy)benzamido)-3-phenylpropanoate,MFBPA)及4-(2-氟乙氧基)苯甲酰基苯丙氨酸(2-(4-(2-fluoroethoxy)benzamido)-3-phenylpropanoic Acid,FBPA)进行标记,分别得到18F-MFBPA和18F-FBPA,并初步研究了18F-MFBPA和18F-FBPA的体外、体内稳定性和生物分布1。8F-MFBPA的标记率为23%~41%1。8F-MFBPA和18F-FBPA经HPLC分析,放化纯度均99%。分别随机选取20只荷S180瘤昆明小鼠,经尾静脉注射18F-MFBPA或18F-FBPA,计算主要组织中的放射性摄取率,对18F-MFBPA和18F-FBPA与18F-FET和18F-FDG的生物分布进行比较。结果表明,18F-FBPA更具有良好的生物性质,有望成为恶性肿瘤的正电子显像剂。     

1-[~(18)F]氟代乙基-L-色氨酸的半自动化合成

设计并合成了一种新型氟标记氨基酸类似物1-[18F]氟代乙基-L-色氨酸(1-[18F]FETrp)。以色氨酸为原料,采用有机合成法经过七步反应,合成了标准品1-[19F]FETrp;使用氟多功能模块,采用亲核取代法,将放射化学标记自动化。经过对1-[19F]FETrp自动化合成条件的摸索,最后采用二锅法合成了1-[18F]FE-Trp。1-[18F]FETrp的放化产率为1.5%,合成时间50 min;由于放化产率过低,今后需改变条件或者寻找新的合成路线以提高产率,以期为临床区分炎症和肿瘤提供新的PET显像剂。     

~(18)F-DCFPyL的制备和初步临床应用

利用国产氟多功能模块自动化合成前列腺特异性膜抗原(PSMA)显像剂~(18)F-DCFPyL(2-(3-{1-羧基-5-[(6-[~(18)F]氟-吡啶-3-羰基)-胺基]-戊基}-脲基)-戊二酸)并进行生物学评价。通过改变不同的水解条件,研究氟化中间体的水解效率,对~(18)F-DCFPyL进行质量控制和生物安全性评价,并通过小鼠生物学分布和初步临床试验探讨~(18)F-DCFPyL的生物学性质,一例生化复发的前列腺癌术后患者进行了~(18)FDCFPyL PET/CT显像。结果表明,H3PO4、HCl和HI三种酸的水解效率相近,分别为17.1%、16.9%和18.4%,得到产品放化纯度均大于98%,比活度为54~90GBq/μmol,~(18)F-DCFPyL在小鼠体内经泌尿系统排泄,其余组织无明显摄取,前列腺癌术后生化复发的患者~(18)F-DCFPyL PET显像能够探查同机CT无法检出的微小转移灶。国产氟多功能模块自动化合成~(18)F-DCFPyL的稳定性和重复性高,产品质量符合临床研究要求,~(18)F-DCFPyL具有良好的生物学分布特性,可用于早期诊断前列腺癌及探测前列腺癌生化复发患者的病灶。     

杯冠化合物在处理高放废液中的应用(Ⅰ)--新型萃取剂异丙氧基杯[4]冠-6的合成与表征

研究以对叔丁基苯酚和甲醛等作为初始原料合成中间体对叔丁基杯[4]芳烃、杯[4]芳烃和异丙氧基杯[4]芳烃;以二缩三乙二醇和氯化亚砜等作为初始原料合成中间体二氯代三甘醇、五甘醇和五甘醇对甲苯磺酸酯.最后,由异丙氧基杯[4]芳烃和五甘醇对甲苯磺酸酯合成了目标产物二(2-丙氧基)杯[4]冠-6,对合成的各种中间体和目标产物进行了表征.     

肿瘤细胞增殖特异性分子影像探针3'-脱氧-3'-[18F]氟胸苷的自动化生产

采用升级改进的Explora GN模块和半制备型HPLC分离纯化单元,基于"一锅-两步"法发展肿瘤细胞增殖特异性分子影像探针3'-脱氧-3'-[18F]氟胸苷(18F-FLT)的自动化生产方法:第一步是前体BDNT与活化18F离子之间的亲核放射[18F]氟化反应,120℃加热回流5 min,产生标记中间体18F-BDF...     

3-[4-(4-[~(18)F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的放射化学合成

L-750,667是具有高亲和性(Ki= 0.51 nmol/L)的D4受体选择性配体,采用一锅法用氟[18F]化物放射化学合成了L-750,667的类似物:3-[4-(4-[18F]氟苯甲基)哌嗪-1-基]-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。4-氟[18F]苯甲醛是由无载体的 [18F]F-与标记前体4-三甲基铵苯甲醛-三氟甲基磺酸盐在DMSO中反应获得。在同一容器中,4-氟[18F]苯甲醛和3-(哌嗪-1-基)甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶完成胺烷基化反应得到产物。产物的纯化使用HPLC,产物保留时间tR=9.4min。在同一条件下,确定产物的放化纯度。放化产率为12.0%,放化纯度>98%,比活度高于37GBq/μmol,全部合成时间(包括高效液相分离)为73min。制备的产物可作为潜在的多巴胺D4受体正电子发射断层(PET)显像剂。     

肿瘤PET分子探针3-O-(2-~(18)F-氟乙基)-L-多巴的合成及初步生物学评价

正电子类氨基酸显像剂是~(18)F-氟代脱氧葡萄糖(~(18)F-Fluorodeoxyglucose,~(18)F-FDG)在临床肿瘤PET显像应用中的重要补充。针对6-~(18)F-氟-L-多巴(~(18)F-FDOPA)前体制备及标记过程的复杂性,本研究设计合成了一种新型~(18)F标记的氨基酸类肿瘤PET显像剂3-O-(2-~(18)F-氟乙基)-L-多巴(3-O-(2-~(18)Ffluoroethyl-L-DOPA,~(18)F-FEDOPA),并对其内生物分布及肿瘤PET显像进行了评价。以L-多巴(LDOPA)为原料经多步反应合成标记前体化合物N-叔丁氧羰基-(3-O-甲苯磺酸酯乙基-4-O-叔丁氧羰基)-L-多巴甲酯,通过~(18)F亲核取代反应实现放射性标记,经半制备高效液相色谱纯化、盐酸水解、NaOH中和后得到~(18)F-FEDOPA注射液。放化合成时间为90min,放化产率(33±6)%(n=10,衰减校正),放射性比活度为55GBq/μmol,放化纯度99%,4h后测定放化纯度95%,稳定性良好。小鼠体内生物分布表明,~(18)F-FEDOPA主要经肾脏代谢,心脏和脑组织摄取值较低,骨骼摄取随时间无明显变化。microPET/CT显像显示,~(18)F-FEDOPA在H22和S180肿瘤组织有明显摄取;与~(18)F-FDG相比,~(18)FFEDOPA在注射60min时肿瘤与心(或脑)的比值高。因此,~(18)F-FEDOPA有望成为一种新型氨基酸代谢类肿瘤PET显像剂。     

正电子发射断层显像在泌尿系统肿瘤中的应用

正电子发射断层(PET)显像是鉴别、诊断和指导治疗各种肿瘤(如泌尿系统肿瘤)的先进分子影像学技术1。8F-氟代脱氧葡萄糖(FDG)PET在前列腺癌、膀胱癌、肾癌和睾丸肿瘤中的鉴别诊断和监测治疗方面具有重要的临床价值。但是,FDG PET对这些肿瘤的检测仍有较高的假阴性和假阳性1。1C-胆碱(CH)和11C-乙酸盐(AC)能弥补FDG的某些不足,在前列腺癌和膀胱癌显像方面优于FDG1。8F-氟代胆碱(FCH)和18F-氟代乙酸盐(FAC)能弥补CH和AC中11C半衰期较短的缺点,具有较好的应用前景。3′-脱氧-3′-18F-氟代胸腺嘧啶(FLT)、16β-18F-5α-二氢睾丸甾酮(FDHT)1、8F-羟甲基丁基鸟嘌呤(18F-FHBG)等新型PET显像剂的应用,可能会进一步提高泌尿系统肿瘤PET显像效果,但仍需要进一步研究。     

苯甲酰胺类多巴胺D2受体显像剂18F-FSABZM的合成和标记

将5-硝基取代苯甲酰胺类化合物经硝基还原、N-双羟乙基化、甲磺酰化等反应制备氟标记前体,用K222催化进行氟标记,合成了(S)-N-[(1-乙基-2-比咯烷基)甲基]-5-[N-(2-[18F]氟乙基)-N-甲基磺酰基]胺基-2-甲氧基苯甲酰胺(S)-N-[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-5-[N-(2-[18F]fluoroethyl)-N-methylsulfonyl]amino-2-methoxy-benzamide,18F-FSABZM).标记前体、冷标记产物和各步合成中间体均经过核磁共振和质谱确证.结果显示,经HPLC检测,标记率为12%-15%,合成及纯化时间80-90 min,纯化后放化纯度大于97%,稳定性好.     

αvβ3受体显像剂99Tcm(N)(PNP6)(Cys-RGD)的制备及动物实验

目的 探讨99Tcm标记的小分子环形Cys-RGD肽用于αvβ3受体阳性肿瘤显像的可行性。方法 以99Tcm(N)核通过二膦基胺类化合物PNP6（PNP6＝二[二(乙氧基丙基膦)-乙基]-乙氧基乙基胺）标记环形Cys-RGD肽（c(Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lys)-Cys）；采用HPLC法测定标记物的放化纯，并考察标记物的体外稳定性；进行正常小鼠和荷FWK-1胰腺癌裸鼠模型的体内生物分布试验及平面显像。结果 在优化的标记条件下，标记率大于92%，且具有良好的体外稳定性；生物分布实验表明标记物在血液中清除较快，主要通过肾脏排泄，99Tcm(N)(PNP6)(Cys-RGD)在肿瘤中的摄取值为2.92±0.71% ID/g (注药后1h)，肿瘤/血和肿瘤/肉的比值分别为11.0和3.1（注药后4h）；注药后1h，肿瘤显像清晰。结论 99Tcm(N)(PNP6)(Cys-RGD)具有成为αvβ3受体阳性肿瘤显像剂的潜在应用价值。     

[~(18)F]FPTZFA的合成及显像研究

为研究正电子核素18F标记的叶酸衍生物([18F]FPTZFA)的合成及其在小鼠体内的生物学分布,以叶酸为起始原料,通过叶酸上羧基与2-叠氮基乙胺上氨基的成酯反应,将叠氮基团标记至叶酸,得到γ-叶酸-2-叠氮基乙酰胺(FA-N3);同时以硝基羟基吡啶为原料,经过三步取代反应,将炔基、F连接至吡啶环上得到2-氟-3-(戊-4-炔基氧)吡啶(19F-PyKYNE)。19F-PyKYNE在K18F/K222作用下生成18F-PyKYNE。18F-PyKYNE的炔基与FA-N3的叠氮基团,在硫酸铜、抗坏血酸钠催化下发生点击化学反应,得到最终产物[18F]FPTZFA。整个放射性标记过程仅需40min,[18F]FPTZFA放化纯度达51%,放化产率达37%。[18F]FPTZFA经放射性半制备高效液相色谱(High Performance Liquid Chromatography,HPLC)分离纯化后,观察其在不同时间段荷瘤小鼠体内的组织分布。荷瘤小鼠脏器及组织切片后的放射自显影显示[18F]FPTZFA的摄取集中在肝、肾和肿瘤组织。其中30min肿瘤组织、肌肉的单位质量组织的放射性占注射剂量放射性的百分比(%ID/g)比值为3.6,肿瘤、血液的%ID/g比值为3.2。初步断定[18F]FPTZFA有较好的肿瘤靶向性。