阿伐那非中间体N-1的合成及其相关杂质研究

为加强对阿伐那非原料药的质量控制,研究了阿伐那非中间体N-1的合成及其工艺杂质A、B和C引入的原因,并合成了阿伐那非中间体N-1杂质A、B和C.以4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯((1))为起始原料,经过取代和氧化等反应得到阿伐那非中间体N-1,氧化物继续与3-氯-4-甲氧基苄胺(2)反应得到杂质B,氧化物在碱性条件下水解得到杂质C,4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯((1))与4-甲氧基苄胺经过取代和氧化等反应得到杂质A,目标化合物的结构经过NMR与MS确证,纯度达97.5％以上(HPLC),可作为阿伐那非中间体N-1质量控制的杂质对照品.     

阿伐那非的合成研究进展

阿伐那非是一种用于治疗男性勃起功能障碍的磷酸二酯酶5抑制剂。目前有关阿伐那非的合成方法报道较少。本文简单介绍了阿伐那非的作用机理,阿伐那非的合成方法研究进展,并对其市场前景进行了展望。     

ED治疗新药阿伐那非药理毒理研究综述

阿伐那非是一种口服的高选择性磷酸二酯酶-5(PDE5)抑制剂,用于治疗勃起功能障碍(ED)。患者可在进行性行为之前30 min服用该药。它对PED5的作用效果大于其他已知的磷酸二酯酶,对阴茎勃起反应的影响与安慰剂相比显著改善。与其他的PDE5抑制剂一样,阿伐那非与部分降压药物合用是禁忌。阿伐那非无致癌、致突变和生殖毒性。     

阿伐那非片原研与仿制药的溶出度测定的UV方法学研究

目的：比较阿伐那非片在5种不同介质中的溶出度，建立阿伐那非片的溶出度测定方法。方法：按照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版通则0931第二法(浆法))测定，照紫外-可见分光光度法(UV)进行检测，检测波长310 nm,选用溶出介质为pH值=1.2的氯化钠盐酸溶液，溶出体积900 mL,转速为50 r·min^-1,分别在5,10,15,20,30 min取样。结果：100,200 mg规格在15 min内溶出度均在85%以上；线性范围为4.43～26.57μg/mL,相关系数r为0.999 9,截距百分比为0.04%,线性关系良好；平均回收率分别为100.20%(RSD=0.09%)、100.48%(RSD=0.17%)。结论：建立的溶出度测定方法适用于阿伐那非片溶出曲线的评估，可用于该产品的质量控制。     

阿伐他汀手性中间体合成研究进展

综述了近年来阿伐他汀手性中间体的合成研究进展,从手性池反应、不对称合成、外消旋体拆分三个方面介绍了阿伐他汀手性中间体合成的工艺路线和研究水平,对其工业化前景进行了展望.     

非布索坦杂质的研究

为研究非布索坦主要杂质的产生原因及结构,对非布索坦合成路线进行分析,用化学合成的方法制备了在合成过程中可能产生的杂质。结果表明,通过化学合成的方法得到了主要杂质2-(3-羧基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(FBZC)、2-(3-甲酰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(FBZE)、2-(3-羟基亚胺甲基-4-异丁氧苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(FBZF),其结构经HPLC和MS得到了确认。     

瑞舒伐他汀钙有关物质的合成

为了控制降血脂药瑞舒伐他汀钙产品质量,以瑞舒伐他汀酸为原料合成了双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基]-(3S,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(A)(非对映异构体)和N-(4-(4-氟苯基)-5-(2-((2S,4R)-4-羟基-6-氧代四氢吡喃-2-基)乙烯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(B)(内酯),其中有关物质A的合成路线涉及构型翻转,未见报道。又按照全合成的路线合成了双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基]-(3S,5R)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(C)(对映异构体),并经1HNMR和ESI-MS确证结构。这些有关物质的合成可作为瑞舒伐他汀钙质量控制中的杂质对照,从而对杂质进行准确地定量、定性分析。     

利伐沙班相关杂质的溯源与合成

本文依据利伐沙班原研合成工艺路线,参考利伐沙班片进口药品质量标准对利伐沙班相关杂质进行了溯源,并对其中的相关杂质Rivaroxaban Impurity A,B,E,F,G进行了合成与1H-NMR表征,为利伐沙班原料药的质量控制研究提供帮助。     

4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶的合成工艺研究

采用一种新方法合成阿伐那非重要中间体,即标题化合物。以磺酸酯代替氯作为离去基团,该工艺避免了使用大量有毒的三氯氧磷,减少了环境污染,两步总收率由传统的41%提高到81%,适于工业化生产。     

两种盐酸阿考替胺相关杂质的合成和结构分析

分析了盐酸阿考替胺合成过程中两种杂质的来源并推测其结构,定向合成获得两种杂质单体,通过UV、IR、MS、NMR、元素分析等方法表征了两种杂质结构,确认两种杂质分别为2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-羧基-1,3-噻唑(IMPA)和2-[N-(4,5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-4-羧基-1,3-噻唑(IMPB)。两种杂质研究为盐酸阿考替胺质量控制及杂质研究提供了有力支持。     

利伐沙班的合成工艺改进及其对映异构体杂质的制备

改进了利伐沙班(1)的合成工艺.以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(2)为起始原料、与R-环氧氯丙烷(7)加成,再与N,N'-羰基二咪唑环合、与邻苯二甲酰亚胺钾(8)取代,然后在水合肼中水解,最后与5-氯噻吩-2-甲酰氯(9)经酰化反应制得利伐沙班成品,总收率达46.1％,产品纯度大于99.8％,最大单杂小于0.1％.为了控制1的质量,建立1原料药的质量标准,根据改进的工艺合成路线,将产品的e.e值提高到99％以上,制备了对映异构体杂质(有关物质A),并经MS和NMR确认结构.     

阿哌沙班杂质合成研究

目的:设计并合成阿哌沙班原料药中5个关键杂质.方法:以阿哌沙班中间体B为起始原料,经过水解反应得到ZZ1,ZZ1经酯化得到ZZ3,再经过一系列的水解、酰化反应得到相应的ZZ2和ZZ4,ZZ5则是由阿哌沙班中间体D与化合物[(4-氯苯基)肼基]氯乙酸乙酯环合再酰化得到.结果:设计合成了5个阿哌沙班关键杂质,进行了MS、1...     

抗肿瘤药Lenvatinib相关杂质的合成

为了控制原料药乐伐替尼质量,分别以化合物1和3为原料,经酰化、胺化,成脲得到2和5,然后这两个中间体发生亲核取代反应得到乐伐替尼杂质A:4-(3-氯-4-(3-环丙基脲)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酸甲酯。杂质A经碱水解,得到杂质B:4-(3-氯-4-(3-环丙基脲)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-羧酸。两个杂质均为工艺杂质,其结构经核磁、质谱和元素分析确证。同时,对两个杂质产生的原因及机理进行了分析,为今后乐伐替尼的工业化生产提供指导。     

甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯衍生物的绿色氧化

(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-5-嘧啶甲酸乙酯(3)是合成阿伐那非的关键中间体之一。以钨酸钠为催化剂,H2O2氧化4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯(1),得亚砜(2a)与砜(2b)的混合物,再与L-脯氨醇反应得到(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄氨基)-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)-5-嘧啶甲酸乙酯(3);研究了氧化剂用量、催化剂用量、溶剂、反应温度等因素对反应的影响,利用响应面设计实验方案进行优化,得出最佳工艺条件,验证实验与优化结果相符。产物结构经~1H-NMR、~(13)C-NMR、ESI-MS、FT-IR等表征及分析予以确认。     

2-氟-4-溴甲苯、2-氟-4-溴苄基溴的合成与研究

2-氟-4-溴甲苯(简称BFT)、2-氟-4-溴苄基溴(简称BFBB)是合成医药FK-366的一种重要中间体，本文介绍了BFT和BFBB的合成路线，研究结果表明该路线适用于工业化大生产。     

利伐沙班异丙叉杂质的合成

杂质对于药物质量及其安全性至关重要。利伐沙班异丙叉杂质是抗凝药物利伐沙班中一种潜在的工艺杂质。本工作主要报道合成该杂质一种简洁高效的合成方法。以利伐沙班RVXB-3作为起始原料,首先与丙酮异丙叉发生迈克尔加成反应,然后再与5-氯噻吩酰氯发生N-乙酰化反应得到产物,其结构经核磁氢谱确认无误。整个反应高效简洁,所得利伐沙班异丙叉杂质产率高,可以为利伐沙班药物的质量控制提供合格的杂质对照品。     

利伐沙班噁唑啉杂质的合成

杂质对照品对于药物质量及其安全性至关重要。利伐沙班噁唑啉杂质是抗凝药物利伐沙班中一种潜在的降解杂质。主要报道了合成该杂质一种简洁高效的合成方法。以利伐沙班作为起始原料,首先在碱性条件下打开噁唑烷酮环得到含氨基醇片段的中间体,然后通过氨基醇片段与SOCl_2反应构建噁唑啉环得到目标利伐沙班噁唑啉杂质。整个反应高效简洁,所得目标杂质产率和纯度高。     

抗肿瘤药乐伐替尼相关杂质的合成

为了控制乐伐替尼的质量,本文以4-氨基-3-氯苯酚为起始原料,经酰化、成脲得到中间体1-(2-氯-4羟基苯基)-3-环丙基脲(4),然后该中间体与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(5)发生亲核取代反应得到乐伐替尼的有关杂质4,4'-[4,4'-羰基双(脲二基)双(3-氯-4,1-次苯基)]双(氧)双(7-甲氧基喹啉-6-羧酰胺),该杂质为工艺杂质,其结构经核磁、质谱和元素分析确证。同时,对该杂质产生的原因及机理进行了分析,为今后乐伐替尼的工业化生产提供指导。     

丙硫菌唑原药中3个主要杂质合成及产生历程分析

为获得丙硫菌唑原药中脱氯丙硫、脱硫丙硫和甲基化丙硫3个主要杂质,分别以氯化苄、丙硫菌唑原药为起始原料,设计合成路线并对3个杂质进行了合成,杂质含量>97%,其结构经LC-MS和1H NMR等结构表征确证。基于丙硫菌唑原药合成路线和相关文献资料调查,分析推测了3个杂质产生的可能历程。研究结果可为丙硫菌唑研究、工艺开发提供基础与指导。     

1，1，1，3，3-五氟丙烷的提纯研究现状

介绍了1,1,1,3,3-五氟丙烷(HFC-245fa)的合成路线及粗产品中的主要杂质,分类综述了HFC-245fa与HF、不饱和杂质的分离方法,分析了各分离方法的原理和特点.