DMAP催化的17β-氰基-17α-羟基雄甾-4-烯-3-酮硅醚化反应研究

以4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂,氯甲基二甲基氯硅烷(CDCS)为硅醚化试剂,Et3N为缚酸剂,5℃反应2 h,对17β-氰基-17α-羟基雄甾-4-烯-3-酮(I)的17α-OH进行硅醚化保护,生成17β-氰基-17α-羟基雄甾-4-烯-3-酮-17-氯甲基二甲基硅醚(II)。研究水分、p H、DMAP用量及投料顺序对化合物(I)硅醚化反应的影响。在最佳反应条件下,化合物收率98.70%,纯度99.07%。     

17α-羟基黄体酮的合成

4-雄烯-二酮经过17位氰基化、乙二醇保护3位羰基,乙烯基丁醚保护17位羟基和一氯甲烷格式反应得到甾体激素类药物关键中间体17α-羟基黄体酮,总收率高达85%,适合工业化生产。     

5α-雄甾-2-烯-17-酮的合成

以吸附对甲苯磺酸的硅胶作为催化剂,用表雄酮为原料合成肌肉松弛药的中间体5α-雄甾-2-烯-17-酮。采用质量比m(硅胶)∶m(对甲苯磺酸)为100∶7吸附后,甲苯中回流6 h。甲醇重结晶,以92.3%的高产率得到纯度为98.9%的5α-雄甾-2-烯-17-酮。同时讨论了影响反应的因素。     

7α-甲基-19-醛基-4-雄甾烯-3,17-二酮合成工艺改进

采用7α-甲基-17,19-二羟基-4-雄甾烯-3-酮为原料,二氯甲烷为溶剂,在温和的氧化剂PCC的作用下合成了标题化合物。并对其合成工艺进行了探索和优化,优化的最佳反应条件是7α-甲基-17,19-二羟基-4-雄甾烯-3-酮,二氯甲烷和PCC氧化剂的投料比为20g∶250mL∶(60～65)g;反应温度为23℃～27℃,反应时间为3h,质量收率为85%。PCC氧化法具有反应可控,产率较高等优点。     

3-羰基-雄甾-4-烯-17β-酸的合成

以脱氢异雄酮(DHEA)为原料,经过Wittig反应、硼氢化-氧化反应、Oppenauer反应和Jone's氧化反应合成了重要甾体中间体3-羰基-雄甾4-烯-17β-酸,总收率达23.0%,并采用核磁、质谱和红外表征了产物结构.     

5α-氯-6β-羟基-雄甾-3,17-二酮的合成

以4-雄烯二酮为原料,经羰基保护、双键卤羟化、水解脱保护三步反应合成了5α-氯-6β-羟基-雄甾-3,17-二酮。讨论了保护试剂、催化剂、卤羟化试剂、反应温度等对实验结果的影响,得出了较佳工艺条件,三步总收率达到88%。     

5a-雄甾-2-烯-17-酮的合成

以表雄酮为原料,经苯磺酰氯磺酰化,在二甲基甲酰胺溶剂中用4-二甲氨基吡啶作为催化剂消除苯磺酸,合成了5a-雄甾-2-烯-17-酮,考察反应温度、反应时间、溶剂和催化剂用量等因素对反应的影响。结果表明,表雄酮苯磺酸酯的合成最佳反应时间为30 h,脱苯磺酸合成5a-雄甾-2-烯-17-酮的最佳反应条件为:反应温度70℃,反应时间60 min,溶剂用量7.5 mL,催化剂4-二甲氨基吡啶用量0.3 g。在此条件下,5a-雄甾-2-烯-17-酮总收率达92.0%。     

5α-雄甾-2-烯-17-酮的合成工艺研究

以表雄酮为原料,采用固体酸催化剂,一步脱水合成肌肉松弛药的中间体5α-雄甾-2-烯-17-酮。通过对反应温度、催化剂和表雄酮的配比及催化剂的酸度进行优化,得出优化工艺条件:反应温度105℃,m(催化剂)∶m(表雄酮)=5∶1,催化剂酸度为4.5%,反应时间2 h,收率87.1%。     

17α-羟基黄体酮生产4-雄烯-3,17-二酮回收新工艺

研究了从17α-羟基黄体酮生产过程的母液中回收4-雄烯-3,17-二酮(4-AD)工艺,考察了NaOH的用量、溶剂、反应温度对反应收率和产品纯度的影响。结果表明,以甲醇和水(体积比为3:1)为溶剂,NaOH的用量为底物质量的0.1倍,反应温度控制在45℃,4-AD摩尔收率达85%。该工艺步骤短、操作简便,实现了资源的综合利用,具有很好的产业化前景。     

一种新的α-(2-甲基-3-呋喃硫基)酮类香料化合物的制备方法

研究了以4-庚酮、5-壬酮和2,6-二甲基-4-庚酮为原料,通过烯醇化、氧化和亲核取代等反应,制备3-(2-甲基-3-呋喃硫基)-4-庚酮、4-(2-甲基-3-呋喃硫基)-5-壬酮和2,6-二甲基-3-(2-甲基-3-呋喃硫基)-4-庚酮3个香料化合物的方法.首先酮在碱性条件下与三甲基氯硅烷反应得到相应的烯醇硅醚,4-庚酮和5-壬酮形成烯醇硅醚产率均在80%以上,2,6-二甲基-4-庚酮形成烯醇硅醚产率略低,约70%.烯醇硅醚用间氯过氧苯甲酸氧化,得到α-羟基酮,产率均在85%左右.α-羟基酮与甲磺酰氯反应,得到相应的甲磺酸酯,然后在碱性条件下甲磺酸酯与2-甲基-3-呋喃硫醇反应生成α-(2-甲基-3-呋喃硫基)酮类香料化合物,产率在80%左右.最终产物通过1HNMR,13CNMR及MS进行了表征.     

A-失碳雄甾-3-羰基-16β-甲酸甲酯的合成

以3-羰基-4-雄甾烯-17β-甲酸甲酯为原料,经Baeyer-Villiger氧化、甲醇钠促进的缩环重排和脱羰反应合成了A-失碳雄甾-3-羰基-16β-甲酸甲酯,总收率为39.2%。考察了氧化剂间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)的用量,几种Lewis酸催化剂对Baeyer-Villiger氧化的影响。结果表明,在使用Lewis酸催化剂ZnCl2,n(m-CPBA)/n(原料3-羰基-4-雄甾烯-17β-甲酸甲酯)=1.2∶1的最佳反应条件下,收率为92.3%。同时考察了几种亲核试剂和溶剂对缩环重排和脱羰反应的影响。结果表明,使用甲醇钠为亲核试剂,干燥四氢呋喃为溶剂,再由4 mol/L NaOH水溶液处理脱羰后得A-失碳雄甾-3-羰基-16β-甲酸甲酯,收率最好,为42.5%。     

氢化可的松的合成工艺改进

以17α-羟基孕甾-4, 9(11)-二烯-3, 20-二酮-21-醋酸酯为原料,经溴羟化、脱溴及水解等三步反应合成目标化合物氢化可的松。溴代物不经分离并采用氢化三丁基锡代替传统的铬试剂进行脱溴反应,减少了操作步骤及三废排放量,并使反应总收率达到68%。产物结构经~1H NMR、~(13)C NMR及熔点等数据确证。     

3-羟基-4-苯基-2-丁酮的合成

分别以(E)-1-苯基-1-丁烯-3-酮和4-苯基-2-丁酮为起始原料合成了3-羟基-4-苯基-2-丁酮。以(E)-1-苯基-1-丁烯-3-酮为起始原料,经过环氧化和还原两步反应得到产物;第1步环氧化反应,用双氧水作氧化剂,产率64%;第2步α,β-环氧酮在Pd/C催化作用下用甲酸还原,得到产物3-羟基-4-苯基-2-丁酮,产率67%;该路线总产率为43%。以4-苯基-2-丁酮为起始原料,经过烯醇硅醚中间体氧化得到产物;4-苯基-2-丁酮在六甲基二硅胺作用下与三甲基碘硅烷反应得到4-苯基-2-丁烯-2-基三甲基硅醚,产率为75%;第2步烯醇硅醚用间氯过氧苯甲酸氧化,得到产物3-羟基-4-苯基-2-丁酮,产率达71%;该路线总产率为53%。以(E)-1-苯基-1-丁烯-3-酮为起始原料的合成路线总产率略低,但操作简单,试剂价廉易得,是更为实用可行的合成路线。     

3β,21-二羟基孕甾-△5-烯-20-酮-21-甲醚的合成反应研究

在甲醇溶液中路易斯酸催化下,乙酸碘苯二酯[PhI(OAc)2]可将3β-羟基孕甾-△5烯-20-酮直接氧化成标题化合物,收率高,选择性好.同时研究了不同路易斯酸和不同溶剂对该反应的影响,以及路易斯酸的投料物质的量对此反应时间的影响.     

雷斯青霉15α-羟基化左旋乙基甾烯双酮的发酵工艺优化

利用雷斯青霉(Penicillium raistrickii)的特异性转化酶对甾体化合物左旋乙基甾烯双酮进行15α-位羟基化,制备了重要的激素药物中间体15α-羟基左旋乙基甾烯双酮.以种龄、接种量、投料量、pH值控制、溶氧控制、投料和转化时间等影响因子为对象对其发酵罐二级发酵工艺进行了优化.确定0.2%投料量条件下最优发酵工艺条件为:种龄21 h;接种量5%;0～27 h,pH值7.5、溶氧40%;27～66 h,pH值6.0、溶氧20%;投料时间第30 h;转化时间42 h.在此条件下,转化率可达65%以上,比优化前提高了11.4%,为药物中间体15α-羟基左旋乙基甾烯双酮的进一步扩大发酵转化以及工业化生产奠定了基础.     

黑根霉RN-M246催化甾体的11α-羟基化培养基研究

应用微生物转化法,以黑根霉RN-M246催化底物雄甾-4-烯-3,17-二酮的11α-羟基化反应,考察了发酵培养基对转化的影响,分别从碳源、速效有机氮源、迟效氮源、无机氮源及pH值5个方面优化了发酵培养基。确定优化的发酵培养基（g·L-1）为：葡萄糖30、蛋白胨20、冷榨豆粉10、柠檬酸三铵1、磷酸氢二钾5、pH值5.0,在优化条件下,可提高转化率约13%,最终转化率达48.4%。     

氧雄龙的合成

以甲基表雄醇为起始原料,环保高效地合成了氧雄龙。首先采用环保的温和氧化剂2-iodoxybenzoicacid(IBX)在65～70℃,氧化甲基表雄醇直接合成α,β-不饱和羰基甾体-17α-甲基-1-睾酮;经-30～-40℃臭氧化后,用氢氧化钠溶液碱性水解得到17β-羟基-17α-甲基-1-氧代-1,2-开环-A-失碳-5α-雄甾-2-含氧羧酸;最后在0～10℃,经硼氢化钠碱性条件下还原后,调节pH=1～2,内酯化反应合成了目的物。3步操作的产率分别为72%、69%及86%。中间体和目的物经红外光谱、核磁共振氢谱、质谱及元素分析确证了其化学结构。     

3,6,6-三甲基-2,4-环庚二烯酮的制备

将CrO_3通过浸渍法负载于中性Al_2O_3上,制备得到CrO_3-Al_2O_3,利用其催化3-蒈烯的氧化反应。反应主要生成3种α,β-不饱和酮。考察了催化剂用量、温度、时间以及氧气流量对氧化反应的影响,得到最佳氧化工艺为:CrO_3-Al_2O_3用量为3-蒈烯质量的3%、温度25℃、时间10 h以及氧气流量25 mL/min,对应原料转化率58.72%,α,β-不饱和酮类化合物总选择性86.07%(3-蒈烯-2-酮19.83%、2-蒈烯-4-酮4.61%、3-蒈烯-5-酮61.63%)。在减压精馏分离氧化产物过程中,3-蒈烯-5-酮极易异构转化为3,6,6-三甲基-2,4-环庚二烯酮,一步实现了该产物的制备与提纯,但是3-蒈烯-2-酮和2-蒈烯-4-酮不发生类似异构。结果证明,减压是异构发生的必要条件,压力越小,反应越容易进行且效果越好。0.5 kPa压力下,120℃反应4 h,3-蒈烯-5-酮转化率99.62%,3,6,6-三甲基-2,4-环庚二烯酮选择性98.15%,表明压力达到0.5 kPa即可满足反应要求。     

基于中试规模条件分枝杆菌降解甾醇侧链的初步研究

微生物降解甾醇侧链得到的产物雄甾4-烯-3,20-二酮(AD)和雄甾1,4-二烯-3,17-二酮(ADD),是多数甾类药物的中间体,有着广阔的发展前景.本文在500 L发酵罐的中试规模上,对分枝杆茵降解(Mycobacterium SP MB 3683)大豆甾醇侧链至AD的种子pH、移种时机及发酵过程pH控制进行了初步研究,结果表明:在投料浓度2%,转化时间96 h的条件下,AD的含量达1.153%,转化率为57.6%.     

3β,21-二羟基孕甾-Δ~5-烯-20-酮-21-甲醚的合成反应研究

在甲醇溶液中路易斯酸催化下,乙酸碘苯二酯[PhI（OAc）2]可将3β-羟基孕甾-Δ5-烯-20-酮直接氧化成标题化合物,收率高,选择性好。同时研究了不同路易斯酸和不同溶剂对该反应的影响,以及路易斯酸的投料物质的量对此反应时间的影响。