靶点介导的药物处置模型在单克隆抗体药物研发中应用的探讨

近年来,国内外诸多企业正在积极地进行单克隆抗体药物的研发和申报。作为一种大分子蛋白药物,单克隆抗体因其特殊的结构和生理性质,在体内的吸收、分布、代谢及排泄与小分子药物相比均存在较大差异。单抗具有的靶点介导的药物处置、非线性药动-代谢、时间依赖性、较长的半衰期等独特的药代动力学特征,使得其在药物研发过程中存在了一系列的挑战。合理的应用模型和仿真技术可帮助研究者充分发掘数据信息、预测临床试验结果、指导临床试验设计以及优化给药方案等,其中靶点介导的药物处置模型在单抗药物研发中的应用目前已有一些探索。本文将通过对单抗药物药动学特征的介绍,探讨靶点介导的药物处置模型在单抗药物研发中应用的可行性和必要性,以期帮助研究者科学、高效地进行单抗类药物的研发。     

纳米药物非临床药代动力学的研究策略及关注要点

随着纳米技术的迅速发展，纳米药物的研发已成为目前药物创新的发展方向之一。纳米药物具有基于纳米结构的尺度效应，其药代动力学特征与普通药物相比存在明显差异，其药代动力学研究与普通药物相比也有其特殊性。本文着重探讨纳米药物的非临床药代动力学的研究策略及关注要点，包括受试物、体内/外试验、生物样本分析、数据评价分析等，期望为研发者提供参考。     

生理药代动力学模型在创新药物评价中应用及其若干问题的思考

生理药代动力学模型（PBPK）是建立在机体生理学、解剖学、药物代谢和药物转运特性及其药物理化性质和药物与机体相互作用等基础上的。PBPK可以定量预测血浆和组织中药物和代谢产物浓度;病理状态下药代动力学;研究特殊人群中药代动力学;基于动物数据预测人体药代动力学;基于体外代谢和转运参数预测在体药代动力学;指导药物制剂评价;基于体外药物转运、代谢和药效学/毒性数据和PBPK-PD预测在体药效和毒性;预测药物相互作用;评估代谢酶和转运体对药物处置贡献等。本文旨在结合案例评述PBPK在创新药物评价中的应用及值得注意的若干问题。     

前药的药代动力学研究进展

前药是自身无活性,在体内经生物转化后释放出有药效活性的代谢物或原药的化合物。前药设计已成为改善药物的一些不良性质如水溶性低、生物利用度差、半衰期太短及缺乏理想的靶向性等的一种重要手段。然而如何从药物代谢动力学角度评价前药尚缺乏统一的标准。本文对近年来前药的药代动力学研究状况进行了概括总结,并提出如何从吸收、分布、代谢和排泄角度对前药的药代动力学性质进行全面评价。     

多糖药物体内代谢及PK/PD关键技术研究的进展与思考

多糖药物是一类安全有效的天然药物,具有抗肿瘤、免疫调节、抗氧化等广泛的药理活性,目前受到越来越多的关注。然而,由于多糖本身的相对分子质量大,大部分没有紫外吸收和荧光基团,使得多糖的定性和定量分析均比较困难。此外,内源性的糖类物质也可能对生物样品中的多糖测定造成一定干扰,因此,多糖药物的体内代谢及PK/PD关键技术一直是研究热点。本文综合近年来发表的相关文献,对多糖药物的生物学活性、药代动力学特征进行综述,提出肠道菌可能是影响多糖药物代谢及药效的潜在“器官”,并对肠道菌介导的多糖药物体内代谢及PK/PD关键技术研究提出思考,以期为多糖药物的药代、药效及分子机制的研究提供更多可参考的科学思路。     

失重环境药物代谢动力学研究

航天药代动力学是航天医学的重要组成部分。航天失重引起的机体生理、生化功能变化进而导致药物的代谢动力学特征发生改变,是影响航天用药的关键因素之一。本文从失重的实验模型,失重对药物吸收、分布、代谢和排泄各环节的影响以及失重条件下药动学研究的影响因素进行综述,为航天药代动力学研究提供一定参考。     

穿心莲内酯磺化物E在大鼠体内的代谢及代谢动力学研究

目的: 对穿心莲内酯磺化物E在大鼠体内的代谢及代谢动力学进行研究。方法: 大鼠分别口服、静注穿心莲内酯磺化物E后,采用LC-MS/MS 法测定血浆中原型药物浓度,并估算其相应的药代动力学参数。采用LC-MS/MS法分析鉴定给药后大鼠血浆、尿液、胆汁和粪便中的代谢物。结果: 口服给药后,穿心莲内酯磺化物E在大鼠体内吸收较为迅速,但绝对生物利用度仅为 0.16%,并迅速从体内消除。进一步的代谢研究发现,静注和口服给药后在大鼠体内的主要代谢物分别为脱水产物,谷胱甘肽结合物及葡萄糖醛酸结合物,其在血浆中的主要存在形式为原型药物和脱水产物。结论: 口服给药后,穿心莲内酯磺化物E以原型药物的形式吸收进入体内,并在体内进一步代谢。上述研究结果提示对穿心莲内酯C-19位的羟基进行磺化虽然提高了其水溶性,但降低了其口服生物利用度。     

生物类似药临床免疫原性相似性评价生物分析方法的一般考虑

基于逐步递进原则，生物类似药必须在理化特性、生物活性、药代动力学、有效性和安全性（包括免疫原性）方面与参照药具有相似性。生物类似药免疫原性研究的目的是评估生物类似药和参照药在人体免疫反应发生率和严重程度方面的潜在差异，两种产品之间的免疫反应没有临床意义的差异是证明生物相似性的关键因素之一。临床免疫原性评价的影响因素包括受试者、采样方案、产品因素和生物分析方法等。生物分析的重要问题是选择One-assay法（基于生物类似药）还是Two-assay法（分别基于生物类似药和参照药）作为比较免疫原性评估的最佳方法。本文重点介绍使用基于One-assay法来评估生物类似药免疫原性的相似性，用于生物类似药抗药抗体（ADA）检测方法的开发和验证应包括生物药所有验证内容，此外，还需要比较生物类似药和参照药确证临界值、抗原等效性、药物耐受性以评估两者分别与阳性对照结合能力的相似性。研究获得的ADA数据应结合PK/PD数据和临床事件进行分析。     

肺吸入制剂的药代动力学评价手段研究进展

近年来，肺吸入制剂因其在局部治疗及全身治疗中的优越性而受到研究者的广泛关注。完善的评价体系关乎着肺吸入制剂的质量，但目前肺吸入制剂的评价仍侧重于制剂理化性质的鉴定，对药物代谢动力学评价涉及较少，且现有药动学评价手段和方式各异，评价体系尚不完善。本文综述近年来肺吸入制剂的药代动力学评价手段，包括动物药代动力学、酶代谢动力学及细胞药代动力学，以期为后续肺吸入制剂开发过程中的药代动力学评价体系的建设与完善提供思路。     

柚皮苷的药物代谢动力学研究概况与进展

柚皮苷是一种二氢黄酮类化合物,具有促进胃肠蠕动功能,主要存在于枳壳、枳实、骨碎补、化橘红等中药中。柚皮苷的口服吸收差,体内分布广泛,主要经开环、脱氢、裂解等反应产生对羟基苯丙酸、对羟基桂皮酸等代谢产物而排出体外。同时柚皮苷还能够通过抑制部分转运体、代谢酶的活性与其他药物发生相互作用,从而影响其他药物的代谢过程。本文通过综述柚皮苷的药物代谢动力学特征及柚皮苷对其他药物的代谢动力学的影响,发现柚皮苷代谢过程的相互作用机制及基因多态性对其药代动力学特征的影响尚需深入研究。     

HIV蛋白酶抑制剂的药代动力学相互作用

艾滋病的治疗是一个长期的过程,HIV蛋白酶抑制剂是此类病人最常选用的抗病毒药物。在治疗过程中,病人很可能患其它疾病,艾滋病自身也常伴随众多并发症,使得临床上不可避免的需要联用其它药物。由于HIV蛋白酶抑制剂对药物代谢酶和转运体有广泛的作用,因此探索HIV蛋白酶抑制剂的药物相互作用问题显得十分必要。本文重点从药代相互作用机制的角度综述了HIV蛋白酶抑制剂在临床上可能出现的药物相互作用方面的研究文献,包括HIV蛋白酶抑制剂与其它药物的相互作用以及蛋白酶抑制剂之间的相互作用及机制等,期望对于临床给药方案的设计和提高临床用药的安全性和有效性提供有价值的参考和借鉴。     

Composition Design of Additive Manufacturing Materials Based on High Throughput PreparationEI北大核心CSCD

增材制造作为一种新型制造技术,为航空航天、交通运输和生物医学等领域带来了革命性变化。但目前增材制造用金属材料仍基于传统合金,部分材料并不适用于高能束加工,性能仍有提高空间。目前的增材制造专用材料开发未脱离传统试错法,效率低下,是制约增材制造材料性能提高的瓶颈问题。本文就增材制造钢、钛合金、铝合金材料现状和问题进行了讨论,并列举增材制造高通量制备和表征技术在材料开发和设计上的应用,结合增材制造高通量制备的原理和特点,最后阐述了增材制造高通量制备和表征技术在材料开发上的机遇和挑战,并对增材制造关键材料开发与成分优化未来的发展方向做出展望。     

抗体类药物的生物分析方法研究概况

抗体类药物因其靶向性、高度特异性、低毒性等优点成为临床治疗众多疾病的首选药物，但在生物体内的处置机制有其特殊性和复杂性，极大地增加了生物检测的难度，因此必须建立灵敏、准确、可重复的测定方法。本文主要针对该类药物的生物分析方法，介绍酶联免疫吸附分析、电化学发光技术、液质联用技术、流式细胞术以及一些新技术方法的特点和应用概况，以期为研究此类药物提供参考。     

新型冠状病毒肺炎抗病毒药物的治疗药物监测及药代动力学研究进展

近期新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染所致肺炎疫情的爆发给各国公共卫生和治理带来了重大挑战。目前临床上尚无针对SARS-CoV-2的特效药,采用的多为既往治疗严重急性呼吸综合征(SARS)和中东呼吸综合症(MERS)的抗病毒药物。本文旨在对有关抗病毒药物及其药代动力学特征进行整理和分析,并对其开展治疗药物监测(TDM)的特点和必要性进行探讨,从而为抗SARS-CoV-2治疗中的用药安全提供参考。     

中药复方药代动力学研究方法的评价与展望

生物效应法和药物浓度法是目前中药复方药代动力学研究中的两个基本方法, 近年来在此基础上有所发展。本文从各种方法的原理、特点、实际运用时的利弊等方面进行了评价, 并展望该领域的研究前景。     

生理药代动力学模型的发展应用动态及其与其他建模方法的融合

生理药代动力学（physiologically based pharmacokinetics,PBPK）是定量药理学的主要研究领域之一,其在新药研发和临床医疗实践的各个阶段均发挥着重要作用,包括药物早期开发阶段的人体药动学（pharmacokinetics,PK）预测、临床研究阶段考察各种生理和病理等因素对PK的影响、特殊人群剂量调整、药物相互作用等。近年来,PBPK模型在工业界的应用越来越广泛,监管机构也认可PBPK模型在药物研发中的积极指导作用。随着模型指导的药物研发的发展和普及,将PBPK模型与其他常用建模方法,包括群体药代动力学（population pharmacokinetics,PopPK）、药代动力学/药效动力学（pharmacokinetic/ pharmacodynamic,PK/PD）模型和基于模型的Meta分析（model-based meta-analysis,MBMA）相融合可实现优势互补。本文简介了PBPK的起源、发展和应用现状,并对其与PopPK、PK/PD和MBMA的融合应用进展进行综述。     

miRNA对骨质疏松症的调控

microRNA (miRNA)是一种内源性的单链非编码小RNA。通过与靶mRNA的3'UTR结合,参与调控约30%的基因表达,是重要的转录后水平调控因子。在细胞的增殖、分化、凋亡、代谢等生理过程中发挥广泛的作用。研究表明,miRNA与肿瘤、心脏病、糖尿病、帕金森综合症等多种复杂疾病的发生有关,且与多药耐药有关,本文将就miRNA对骨质疏松症的调控等作一综述。     

游乐设施的无损检测技术

游乐设施是八大类特种设备之一，其种类繁多，结构各并。从零部件、金属机构、整机等不同角度对各类游乐设施的制造、安装和定期检验等方面的无损检测方法和要求进行了详细叙述，对所用的各种无损检测方法如目视、射线、超声、磁粉、渗透、涡流、漏磁和磁记忆检测及其应用特点进行了具体介绍。