药物相互作用临床研究策略及基于生理的药动学模型应用进展

药物-药物相互作用（DDI）会引起不良事件或导致疗效降低，是药物治疗常见的问题之一，因此创新药需对DDI进行研究。本文将对临床DDI研究的总体思路和研究类型进行综述性介绍。数学模型，尤其是基于生理的药动学模型（PBPK）在DDI研究中的作用日益广泛，其可以整合人体生理系统参数、药物理化性质和机理性药动学数据以提早预测人体内的药物药动学特征，PBPK模型逐渐成为辅助甚至替代部分DDI研究的重要研究方法。目前，PBPK已经在美国、欧盟的临床DDI研究中得到广泛应用，并有相关指南出台指导应用，但我国相关指南尚未颁布。因此，从药物研发的实效性考虑，本文也将综述PBPK在临床DDI研究的策略选择、试验设计、试验豁免及临床用药方面的应用进展，并简要介绍其预测力评价标准以及研究报告内容，以期为PBPK在我国创新药DDI临床开发的科学应用提供支持。     

前交叉韧带重建术后患者感染治疗方案的选择与个体化用药的思考

目的:探讨临床药师在前交叉韧带重建术后感染患者个体化药物治疗方案中的作用,为临床合理用药提供参考。方法: 临床药师参与前交叉韧带重建术后感染患者的药物治疗,根据患者情况,协助医师制订初始抗感染及结合万古霉素血药浓度监测和群体药动学模型拟合,进行个体化治疗方案的调整,对患者用药全程进行药学监护,评价药物治疗效果。结果: 临床药师及时根据血药浓度监测结果,给出医师换药的建议,治疗效果佳。结论:临床药师通过参与前交叉韧带重建术后患者感染的治疗过程,为患者制定个体化的用药方案,保证了患者用药的安全、有效、合理。     

模型引导的华法林精准用药：中国专家共识（2022版）

模型引导的华法林精准用药是基于定量药理理论，通过数学建模与模拟技术，将患者信息、疾病和华法林药动学/药效学特征等相关信息进行整合，实现个体化用药的方法。相较于经验用药，该法可提高华法林治疗的安全、有效、经济和可依从性。本专家共识介绍了华法林的常用建模和模拟技术、以及基于模型在制订和调整华法林的给药方案、提高和改善治疗的依从性和经济性方面的应用。此外，本文还重点阐述了华法林药学服务路径中的具体实施步骤，以期推动模型引导的华法林精准用药的普及和发展。     

抗癫痫新药托吡酯药代动力学研究现状1

本文综述了抗癫痫新药托吡酯近年来药代动力学的研究现状。从单剂量、多剂量以及与其它药物联合应用时药动学参数的确定, 到各种因素如年龄、疾病等影响下药动学参数的改变, 揭示出该药在正常人体及病态下体内代谢、排泄的规律, 为我国癫痫病患者临床合理用药提供参考资料。     

伏立康唑群体药动学研究及其在给药方案设计中的应用进展

伏立康唑作为侵袭性真菌感染的一线治疗药物,广泛应用于临床,但该药物治疗窗窄,药物的药动学性质具有较大的个体间及个体内变异。本文通过检索有关伏立康唑群体药动学研究的国内外文献,对其进行汇总分析。阐述伏立康唑在侵袭性真菌感染患者、移植患者和免疫缺陷患者中的群体药动学特征,及其在给药方案设计中的应用,进而为提高伏立康唑治疗有效率,减少不良反应发生,推进临床个体化给药提供理论依据。     

中国成年患者利奈唑胺治疗群体药动学研究

目的：通过回顾性分析来自恩泽医疗中心（集团）内3家医院利奈唑胺治疗患者的药物浓度监测（TDM）数据,建立中国成年患者利奈唑胺治疗群体药动学模型（PPK）,为未来该群体患者利奈唑胺治疗单点谷浓度贝叶斯反馈预测个体化药动学参数,建立个体化给药方案,指导临床合理用药提供科学的实验支持。方法：从2016年3月至2018年12月收集了72例患者的血样,共监测了115个血清浓度。利用Kinetica软件中的逐步回归法研究药物清除率常数（K）和分布容积（Vd）与患者个体协变量（年龄、体质量、血常规、生化指标、合并用药等）之间的关系,并通过最大似然法和贝叶斯反馈法进行模型内部和外部验证。结果：最终模型分别为Vd=25.864－0.034×Fur（mg）,K=0.324－0.000 3×Scr－0.003×Age+0.038×Burn。基础模型和最终模型拟合的Vd和K的群体典型值分别为29.719 L（5.32,52.36）、0.160 h-1（0.05,0.23）和25.322 L（2.50,52.51）、0.193 h-1（0.06,0.32）。基础模型和最终模型对应的外部验证平均绝对预测误差率分别为0.620（0.001,4.153）和0.588（0.014,3.942）。结论：本研究所建立的利奈唑胺最终PPK模型,能够良好地反映出中国成年患者的利奈唑胺PPK的变异特征;为提高治疗效果、减少不良反应以及实现个体化给药提供了重要的理论实验参考价值。     

一例血凝酶制剂致低纤维蛋白原血症患者的药学监护

目的: 探讨蛇毒血凝酶制剂在肝硬化患者应用中的药学监护。方法: 临床药师参与一例肝硬化伴低纤维蛋白原血症患者的治疗，根据国家药品不良反应监测中心的评价标准进行药学评价，判断为蛇毒血凝酶制剂所致不良反应，建议避免使用相关药物并对该患者进行药学监护。结果: 临床药师利用专业知识提供合理化用药建议，被临床医生接纳，及时有效地处理药物不良反应，使患者得到有效治疗后顺利出院。结论: 临床药师参与肝硬化患者的治疗过程，开展药学服务，可提供合理、有效的用药建议以确保患者用药安全。     

改善非酒精性脂肪性肝病药物的药代动力学及其临床意义

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是我国常见的慢性肝脏疾病,国内外尚无批准上市的特异性药物,目前主要通过一些辅助药物改善疾病进展状态。熟悉掌握药代动力学特点对选择及使用药物非常重要,依据药物的吸收、分布、代谢、排泄特点,针对性选择合理药物,提高治疗疗效,减少不良反应。因此,本文就改善非酒精性脂肪性肝病常用药物的药代动力学及其临床意义进行综述,以期为临床用药提供依据。     

偏头痛药物预防及治疗新进展

偏头痛是一种常见的神经内科疾病,严重影响生活质量,目前临床上的常用治疗药物尚不能满足临床需求。随着研究的不断深入,5-羟色胺1F受体激动剂、靶向作用于降钙素基因相关肽（CGRP）的药物等越来越多地被研发和上市。本文系统评估这些药物的作用机制、安全性及有效性、代谢特点等,为临床防治偏头痛提供更为科学的依据。     

基于群体药动学模型的万古霉素个体化给药软件研制及应用

目的：研发基于建立的成人和老年群体药动学（population pharmacokinetics, PPK）模型的万古霉素（vancomycin, VCM）个体化给药软件。方法：根据已建立的成人和老年VCM的PPK模型信息,运用MyEclipse、SQL Server、JRE等工具软件研发VCM给药软件。软件开发方案包括需求分析,概要设计,详细设计,软件编码,软件测试以及软件维护和二次开发。结果：研制的VCM给药软件可实现感染患者信息输入和管理,软件通过接口调用非线性混合效应模型（NONMEM）软件,不仅能预测多种具体VCM给药方案下的血药浓度,供临床医师制定初始用药方案参考,而且能结合已有的血药浓度监测信息和贝叶斯反馈法更精准地预测血药浓度,辅助临床医师进一步优化给药方案。软件应用于VCM血药浓度解读,药师向临床做出剂量调整建议。采纳建议组患者复查的血药浓度均达到目标血药浓度范围。结论：本研究基于VCM的PPK模型研制的给药软件能快速方便地辅助成人和老年感染患者VCM的个体化给药。     

HER2阳性乳腺癌辅助治疗中帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的个体化给药研究

目的:为一个亚裔早期乳腺癌患者制定并实施曲妥珠和帕妥珠单抗的个体化治疗方案。方法:曲妥珠和帕妥珠单抗是HER2阳性乳腺癌患者的重要治疗药物。尽管药动学相似,但推荐的给药方案不同：帕妥珠单抗为固定剂量,而曲妥珠单抗剂量取决于体重;帕妥珠单抗给药为每三周一次,但曲妥珠单抗给药为每周一次或每三周一次。当两种药与化药物合并使用时,执业医师对给药方案的选择有限。剂量-暴露量-效应关系是决定给药方案的重要依据。为了解个体患者的剂量-暴露量-效应关系,我们审查了群体药动学分析文献以了解对暴露量有影响的协变量（疾病状态和体重等）,另外考虑了有效和安全性因素如最低有效性浓度,亚洲患者的不良事件发生率,及给药方便性等。结果:基于对帕妥珠和曲妥珠单抗的群体药动学及药动和协变量关系的了解,对该患者制定并实施了曲妥珠和帕妥珠单抗的每两周一次的个体化给药方案。结论:个体化给药方案的制定需个体化剂量-暴露量-效应关系支持,而群体分析是了解个体化剂量-暴露量-效应关系的重要工具。     

万古霉素在神经外科开颅术后患者颅内的群体药代动力学

目的: 建立万古霉素在神经外科开颅术后患者颅内的群体药代动力学模型,为精准用药提供参考。方法: 招募56例开颅术后患者,其术野区置留引流管引流脑脊液。所有患者给予万古霉素进行抗感染治疗,并于预设时间同时采集患者的血液与脑脊注液样本,测定样本中万古霉素的药物浓度。采用非线性混合效应模型法建立万古霉素在神经外科开颅术后患者颅内的群体药代动力学模型,考察多个因素对模型拟合优度的影响,图形诊断,bootstrap与可视化预测检测方法验证模型的可靠性。结果: 万古霉素在开颅术后患者颅内模型可采用三室模型进行拟合,脑脊液总细胞计数与药物透过血脑屏障进入脑脊液存在显著相关性,脑脊液流出量对药物在脑脊液中的消除具有显著影响。模型拟合值与bootstrap中位数相近,且均包含于95%置信区间内。可视化预测检测法验证发现模型具有很好的预测性。结论: 该模型有助于临床医师通过测定脑脊液总细胞计数与脑脊液引流量,预测脑脊液中的药物浓度,提高治疗的有效性与安全性。     

替加环素在治疗感染性疾病中的群体药代动力学/药效学研究进展

目的：为替加环素的临床应用与未来后续群体药代动力学-药效学研究提供参考。方法：以“替加环素”“群体药代动学”“群体药动学模型”“药效学”或“Tigecycline”“pharmacokinetics”等检索词为中英文关键词,在PubMed、中国知网、万方等数据库中组合检索自建库起至2021年6月1日发表的相关文献,对替加环素群体药动学及药效学的研究进展进行综述。结果与结论：共检索到相关文献73篇,其中有效文献8篇,收集到替加环素群体药动学研究8篇,药动学/药效学研究7篇。目前已有研究在复杂腹腔内感染、皮肤与皮肤软组织感染、社区获得性肺炎、医院获得性肺炎、脓毒性休克及其他重症感染患者等群体中建立了替加环素群体药动学模型,其中二室模型8项。影响替加环素血浆清除率的协变量主要为体质量、肝功能与肾功能指标。体质量也是表观分布容积的重要影响因素。不同疾病类型对替加环素药代动力学的影响是不同的,在临床给药方案制定时需要结合患者的具体情况进行考虑和选择。药效学研究除了需考虑疾病类型、病原菌及患者因素本身情况外,也应考虑替加环素非典型非线性血浆蛋白结合情况的特点,为准确了解不同剂量方案下替加环素的疗效,有必要进行治疗药物监测。     

成人应用伏立康唑的群体药动学研究进展

目的:伏立康唑抗真菌活性强,抗真菌谱广,但其药动学呈现高度变异性。本文基于群体药动学模型对伏立康唑的药动学特征进行描述,为伏立康唑的个体化用药提供理论依据。方法:通过对中国知网、Pubmed、Web of Science等数据库查找伏立康唑群体药动学研究文献进行汇总分析,描述伏立康唑药动学特征。结果:9篇文献报道伏立康唑的群体药动学模型为一房室模型,4篇文献为二房室模型。伏立康唑代谢的主要影响因素为年龄、体质量、CY2C19基因型、肝功能和合并用药。结论:伏立康唑个体间存在相当大的差异性。对于特殊人群,制定个性化给药方案尤为重要。     

铝电解槽氟化盐精配添加系统的改造与实践

新建电解槽氟化盐精配系统的开发,可以解决氟化盐的消耗过高问题,同时也解决了采用超浓相供料无法进行氟化盐精配的问题。为保持电解槽正常的技术状况、提高电流效率、降低电能损耗创造了良好的条件。     

长期口服复方左旋炔诺孕酮长效避孕片的临床药代动力学及体内蓄积

目的 比较中国妇女单剂及连续口服复方左旋炔诺孕酮长效避孕片后体内左旋炔诺酮(LNG)的药代动力学变化,为长期应用该长效避孕片的安全性提供依据。方法 9例健康育龄妇女于月经第5天口服复方左旋炔诺孕酮长效片(左旋炔诺孕酮6mg+炔雌醚3mg),每月1片,连续服用1年。于第1和第12次给药前及给药后不同时间取血,放射免疫法测定血清LNG浓度,并采用自身对照比较单剂和长期给药后LNG的药代动力学特征。结果 首次单剂给药后LNG药-时曲线呈二室开放模型,分布半衰期(αT_1/2)为2.86±1.60小时,消除半衰期(βT_1/2)为1.52±0.35天。血清LNG于2.56±1.13小时达峰浓度;血药峰值水平(C_max)存在明显的个体差异,平均为141.36±70.20nmol/L。服用第12片后LNG平均C_max为314.83±128.55nmol/L,显示连续给药后血LNG峰浓度显著升高。第1和第12次用药后AUC_0~∞分别为182.42±135.85nmol/L·d^-1和601.60±320.99nmol/L·d^-1,两者亦有显著的统计学差异。第12次服药后T_max为2.11±0.78小时,与单次给药相比无显著变化。第12次服药后LNG平均βT_1/2为1.67±0.48天,与单剂给药相比亦无统计学差异,表明多次给药后药物的代谢速率并未发生明显改变,且21天体内LNG血浓度已降至0.058±0.069nmol/L(<100pg/ml)。结论 长期应用该复方口服避孕片并不引起受试者体内LNG的明显蓄积。     

靶点介导的药物处置模型在单克隆抗体药物研发中应用的探讨

近年来,国内外诸多企业正在积极地进行单克隆抗体药物的研发和申报。作为一种大分子蛋白药物,单克隆抗体因其特殊的结构和生理性质,在体内的吸收、分布、代谢及排泄与小分子药物相比均存在较大差异。单抗具有的靶点介导的药物处置、非线性药动-代谢、时间依赖性、较长的半衰期等独特的药代动力学特征,使得其在药物研发过程中存在了一系列的挑战。合理的应用模型和仿真技术可帮助研究者充分发掘数据信息、预测临床试验结果、指导临床试验设计以及优化给药方案等,其中靶点介导的药物处置模型在单抗药物研发中的应用目前已有一些探索。本文将通过对单抗药物药动学特征的介绍,探讨靶点介导的药物处置模型在单抗药物研发中应用的可行性和必要性,以期帮助研究者科学、高效地进行单抗类药物的研发。