肿瘤患者个体差异对卡培他滨药物代谢动力学影响

目的：研究个体差异（性别、年龄、体表面积及体质量）对肿瘤患者体内卡培他滨的药代动力学的影响，为临床合理使用卡培他滨提供依据。方法：选取76例不同类型肿瘤患者为研究对象，餐后口服卡培他滨片0.6 g（0.15 g，4片）后进行多点采集血样， HPLC-MS/MS检测受试者给药后血浆中的卡培他滨及其活性代谢物5-氟尿嘧啶（5-FU）的血药浓度，Phoenix WinNonlin7.0软件计算卡培他滨和5-FU的药动学参数AUC0-∞和Cmax，研究性别、年龄、体表面积及体质量与卡培他滨及5-FU药动学的相关性。结果：男性卡培他滨Cmax比女性高49%，卡培他滨AUC0-∞及5-FU的Cmax和AUC0-∞值在性别之间没有区别。受试者年龄（26～65岁）与卡培他滨Cmax负相关（P<0.05），而与卡培他滨AUC0-∞及5-FU的AUC0-∞和Cmax无相关性；不同体表面积（1.28～2.01 m2）患者卡培他滨的AUC0-∞和Cmax值无明显差异，而5-FU的AUC0-∞和Cmax随着体表面积的增加而减少。不同体质量（45.0～83.0 kg）患者体内卡培他滨的AUC0-∞和Cmax的值无明显差异，但5-FU的AUC0-∞和Cmax差异具有统计学意义（P<0.05）。结论：现有研究对象结果显示不同的个体差异因素对于卡培他滨的药动学影响不同。其中，性别和年龄主要影响卡培他滨吸收，而体表面积和体质量是卡培他滨的代谢过程主要影响因素。     

万古霉素在老年感染患者体内的群体药代动力学研究

目的: 建立万古霉素在老年感染疾病患者体内的群体药代动力学模型,探讨其药代动力学特征及可能的影响因素。方法:71例老年感染患者的130个稳态血药浓度监测数据纳入本次研究,应用Phoenix NLME（Version 8.0）软件中的群体模块分析万古霉素静脉滴注后的血药浓度数据,估算相关药代动力学参数及其变异情况,构建万古霉素在老年患者中的群体药代动力学模型,并对最终模型进行验证。 结果:采用一房室模型拟合所收集的万古霉素血药浓度数据,表观分布容积V和药物清除率CL的群体典型值分别为33.44 L和2.16 L/h。协变量筛选结果显示,肌酐清除率Ccr对药物清除率CL有显著影响（P<0.01）。结论:本研究成功建立了万古霉素在老年感染疾病患者体内的群体药代动力学模型,最终模型可对个体药代参数做出精确的估计,Ccr对药物清除率CL有显著影响。     

头孢克洛在中国健康志愿者体内的群体药代动力学研究

目的: 建立头孢克洛口服给药在健康志愿者体内的群体药代动力学模型,探讨个体因素对代谢反应的影响。方法: 基于头孢克洛生物等效性试验数据,应用非线性混合效应模型的群体方法分析头孢克洛口服给药的生物等效性试验数据,估算相关药代动力学参数及变异。结果: 头孢克洛在健康志愿者中符合一级吸收的二室模型。药物表观清除率(CL)、中央分布容积(V2)、中央分布容积(V3)、吸收速率常数(K_A)的群体典型值分别为 0.219 L/min、35.9 L、598 L 和 0.042 min^-1。体重对清除率(CL)有显著影响。结论: 群体药代动力学最终模型可对个体药代参数做出精确的估计,体重对表观清除率有影响。     

中性粒细胞缺乏患者万古霉素群体药代动力学模型的建立

目的：建立血液病伴中性粒细胞缺乏患者的万古霉素群体药代动力学（PPK）模型。方法：收集我院血液内科静脉使用万古霉素的中性粒细胞缺乏成人患者（n=77）的临床资料和用药信息，监测万古霉素血药谷浓度和峰浓度，使用非线性混合效应模型（NONMEM）的建模方法建立该人群的万古霉素PPK模型并进行评估和验证。结果：所建模型为二室模型，最终模型公式为：清除率CL=6.84×（BW/70）0.75×（CLCR/116）0.895×exp（η1），中央室分布容积V1=20.5×（BW/70）×exp（η2），室间转运速率Q=15.2×（BW/70）0.75×exp（η3），外周室分布容积V2=50×（BW/70）×exp（η4），（BW为体质量，CLCR为肌酐清除率）。采用拟合优度图和模型预测诊断图以及非参数Bootstrap法进行模型的内部验证，采用26个相同入组条件的患者数据进行外部验证，表明模型具有良好的稳定性和准确性。结论：建立血液病伴中性粒细胞缺乏患者的万古霉素PPK模型，有助于实现该人群万古霉素的个体化应用。     

卡培他滨片在肿瘤患者中的生物等效性研究

目的：研究卡培他滨片受试制剂与参比制剂在肿瘤患者中餐后单剂量给药后的药物代谢、生物等效性及安全性。方法：采用单剂量、随机、开放、双周期自身交叉研究设计。肿瘤患者口服卡培他滨片受试制剂或参比制剂0.6 g后,多点采集血样,HPLC-MS/MS法测定口服给药后血浆中卡培他滨及活性代谢产物5-氟尿嘧啶（5-FU）的血药浓度。Phoenix WinNonlin7.0软件分析卡培他滨及5-FU的药动学参数,对受试制剂及参比制剂的生物等效性进行系统性评价。结果：受试制剂和参比制剂在肿瘤患者体内药物代谢动力学参数相近。参比制剂和受试制剂药物代谢动力学参数（Cmax,tmax,AUC0-t和AUC0-∞）分析表明,卡培他滨Cmax、AUC0-t及AUC0-∞的几何均值比值的90%置信区间分别为84.48～106.7、93.03～96.54和96.34～102.8。5-FU Cmax、AUC0-t及AUC0-∞的几何均值比值的90%置信区间分别为84.32～99.67,90.55～98.76和96.99～103.48,均在生物等效性范围（80.00%～125.0%）之内,且无严重不良事件发生。结论：现有研究对象结果显示,肿瘤患者口服卡培他滨片受试制剂和参比制剂具有良好的生物等效性。     

基于模型的Meta分析建立中国老年人群美罗培南群体药动学模型

目的：采用基于模型的Meta分析,建立美罗培南在中国老年人群的群体药动学模型。方法：通过文献检索,提取药物剂量、采样时间点、浓度、样本量、年龄、性别、体质量和肌酐清除率等数据。用NONMEM建立群体模型,采用逐步递归法筛选协变量。自举法和可视化检验（VPC）分别验证模型的稳定性和预测能力。结果：美罗培南的药动学采用二房室描述。经过协变量筛选,最终模型纳入肌酐清除率对CL,体质量对V1的影响。自举法验证和VPC检验都显示模型的良好稳定性和预测能力。结论：通过基于模型的Meta分析的方法,建立一个更加具有代表性的美罗培南的中国老年人群体药动学模型。     

乳腺癌患者体内他莫昔芬的群体药代动力学研究

目的:考察他莫昔芬（TAM）在乳腺癌患者体内的药物代谢动力学特征,以及可能的影响因素。方法:采集规律服用TAM的乳腺癌患者的血液样本,使用HPLC-MS/MS测定TAM及其代谢产物Endoxifen的血药浓度,以非线性混合效应模型法（NONMEM）进行分析,得到群体药代动力学参数,与文献中TAM药代动力学参数进行比较,并用Bootstrap对最终模型进行验证。结果:共29例患者参加该研究,平均年龄（46.9±6.4）岁,体质量指数（BMI）为（23.70±2.87） kg/cm2。最终模型的药代动力学参数估计值分别为,Ka为0.830 h-1;CLTAM为6.61 L/h;CLMET为0.707 L/h;VTAM为753 L;VEND为400 L;CLEND为5.10 L/h;Q为61.8 L。协变量筛选,在向前包容过程中显示有机阴离子转运多肽OATP1B1*521的基因多态性和绝经时间对代谢常数CLTAM有影响（P<0.05）,但向后剔除过程未发现有显著性影响的协变量（P<0.001）。Bootstrap结果显示最终模型稳健率达96.8%。结论:本研究成功构建了TAM在乳腺癌患者体内的群体药代动力学模型,并从定量的角度为TAM临床个体化用药提供参考信息。     

卡培他滨在治疗转移性乳腺癌中作用的Meta分析

目的: 近年来关于卡培他滨在治疗转移性乳腺癌上的研究结论并不一致,现采用Meta分析的方法评价卡培他滨在治疗转移性乳腺癌中的疗效及不良反应。方法: 计算机检索2014年3月以前Cochrane、Pubmed、EMbase、Medline、中国生物医学文献数据库、中国知网、万方数据库的相关文献,根据严格的纳入和排除标准,筛选出加入卡培他滨的化疗方案对比不加卡培他滨的化疗方案的随机或半随机对照试验,最终将数据通过Revman 5.2 软件合并及分析。质量评价采用 Cochrane Handbook 5.0.1 的评价方法。结果: 总共纳入9个随机临床对照实验及1个半随机对照试验,共1 449例患者进行Meta分析,结果显示,联合卡培他滨的化疗方案对比不加入卡培他滨的方案,可以提高总反应率(RR=1.61; 95%CI:1.29~2.02,P<0.0001)及完全反应率(RR=1.68;95%CI:1.04~2.71, P<0.03),减少肌痛和骨髓抑制的几率,但同时会增加胃肠道反应和手足综合征的发生概率。两组方案在部分反应率和其余不良反应上尚不能认为有差异。结论: 联合卡培他滨的化疗方案在治疗转移性乳腺癌的作用上,可以提高总反应率及完全反应率,但是治疗过程中应注意防治胃肠道反应及手足综合征等不良反应。     

脓毒症患者在接受持续血液透析滤过时哌拉西林他唑巴坦的药代动力学研究

目的: 分析接受持续静脉-静脉血液透析滤过（CVVHDF）的脓毒症患者哌拉西林/他唑巴坦的药代动力学特点及其影响因素，为临床制定更加合理有效的给药方案提供参考。方法: 选取2014年6月到2016年5月间入住一综合性三级乙等医院重症监护病房接受持续肾脏替代治疗（CRRT）的脓毒症患者作为研究对象。30 min内给予患者首剂4.5 g哌拉西林/他唑巴坦后，采用高效液相色谱法分别对给药结束后0、15、30、45、60、90、120、180、240、360、480 min的静脉血样进行药物浓度测定，采用无房室方法进行药动学分析，DAS 3.2.1软件计算药代学参数，采用线性回归分析患者特征及CRRT参数与药代动力学的关系。以给药后8 h内血药浓度超过最小抑菌浓度（MIC）的时间大于50%（f%T_＞MIC＞50%）作为药效学达标的指标。结果: 总共纳入8名患者。CVVHDF均采用前稀释方式。哌拉西林和他唑巴坦的峰浓度（C _max）分别为116.11（98.03～152.29）和21.60（15.9～29.69） mg/L，分布容积（V _d）分别为1.05（0.70～1.56）和0.69（0.56～0.78）L/kg，清除半衰期（t _1/2）分别为4.79（3.30～8.27）和4.38（3.35～5.52）h，总清除率（CL）分别为7.67（5.66～9.71）和6.11（4.36～10.03）L/h。多因素分析提示哌拉西林的Cmax与置换液流速显著负相关（β：-0.854，95%CI：-0.148～-0.036，P=0.007），CL与废液流速显著正相关（β：0.883，95%CI：0.133～0.433，P=0.004）。 假设MIC≤16 mg/L时所有患者均达到药效学目标，当16 mg/L＜MIC＜32 mg/L时，仅有5名患者（62.5%）达标，而当MIC≥64 mg/L，则所有患者均未能达标。结论: 哌拉西林/他唑巴坦在脓毒症患者接受CVVHDF时无论是哌拉西林还是他唑巴坦均表现为C _max明显降低、t _1/2明显延长、CL降低，哌拉西林和他唑巴坦的CL和t _1/2基本一致。对于行CVVHDF的脓毒症患者，当细菌的MIC＞32 mg/L，首剂给予哌拉西林/他唑巴坦4.5 g可能剂量不足。     

XELOX方案对比卡培他滨单药方案在老年结直肠癌患者术后辅助化疗中的疗效及安全性探讨

目的：探讨XELOX方案（卡培他滨联合奥沙利铂）对比卡培他滨单药方案在老年结直肠癌患者术后辅助化疗中的疗效及安全性。方法：本研究纳入从2010年1月到2017年12月在郑州人民医院进行R0手术切除结直肠癌老年患者（60～82岁）195例,术后接受卡培他滨单药或XELOX方案的辅助化疗（根据患者美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分、体能状态、医生评估、患者耐受能力及意愿选择辅助化疗方案）。通过医院的病历系统统计入组患者基线临床资料并按照试验方案进行患者随访。两种辅助化疗方案患者的无疾病生存期（DFS）和总生存期（OS）用Kaplan-Meier生存分析方法进行分析。建立Cox风险比例模型,评估在风险因素相同的情况下,两种辅助治疗方案的疗效。依据CTCAE 4.0的标准,记录2级以上不良反应发生情况并进行安全性分析。结果：该研究中位随访5.75年（随访时间范围：0.30～7.50年）。纳入研究的195例患者均可评价疗效,整体患者人群中位无疾病生存期（mDFS）为5.0年,其中XELOX方案组的mDFS为5.5年,显著高于卡培他滨单药方案组的mDFS 3.6年（P=0.047,95% CI：2.06-5.14）。患者整体中位总生存期（mOS）为7.1年,其中XELOX方案组mOS为7.1年,显著高于卡培他滨单药方案组的mOS 4.5年（P=0.021,95% CI：3.30-5.70）。在风险因素相同的情况下,当患者年龄<70岁,无论是DFS（HR=0.74,P=0.036）还是OS（HR=0.78,P=0.041）患者均能够从XELOX方案中获益;当患者年龄≥70岁时,患者仅DFS（HR=0.77,P=0.035）可以从XELOX方案中获益。无论患者合并症状如何,患者的DFS和OS均能从XELOX方案中获益。但是仅当淋巴结送检的枚数≤12枚、患者接受辅助化疗周期数≥6的时候,患者DFS和OS才能从XELOX方案中获益。不良反应方面,中性粒细胞减少（61.54% vs. 39.74%,P=0.003）及神经毒性发生率（65.81% vs. 0%）,XELOX方案组显著高于卡培他滨单药方案组;其他的不良反应,如腹泻、口腔炎、血小板减少、手足综合征、贫血、恶心呕吐、AST/ALT升高、脱发的发生率,两用药方案之间均无统计学差异（P>0.05）。结论：XELOX方案不会明显增加老年患者的不良反应,且老年患者（年龄<70岁时）在卡培他滨单药的基础上联合奥沙利铂DFS和OS都可以显著获益,当患者年龄≥70岁时候,仅有DFS获益,而OS则无法获益。     

HPLC-MS法研究碘化N-正丁基氟哌啶醇在兔体内的药代动力学

目的: 研究碘化N-正丁基氟哌啶醇(F2)在兔体内的药代动力学过程。方法: 6只新西兰兔耳缘静脉注射碘化N-正丁基氟哌啶醇(F2)2.0 mg·kg^-1后采集血样,用高效液相色谱-质谱(HPLC-MS)联用技术测定血浆药物浓度,并用3p97 软件拟合计算药代动力学参数。结果和结论: 兔耳缘静脉给药后的血药浓度-时间曲线符合二室开放模型,其主要药动学参数为:分布半衰期T_12α是0.10 h,消除半衰期Σ_12β 是6.4 h,曲线下面积AUC 为183 μg·h^-1·L^-1,中央室分布容积VC 为4 L,清除率Cl 为12.9 L·h^-1。HPLC-MS 联用方法测定F2 血药浓度,灵敏度高,专属性强。     

卡培他滨为基础一线方案治疗Her2阴性转移性乳腺癌的单中心回顾性研究及TYMP基因多态性分析

目的:本研究旨在探讨卡培他滨为基础一线方案治疗Her2阴性转移性乳腺癌的单中心回顾性研究及TYMP基因多态性分析。方法:本研究为回顾性分析,入组患者为2010年1月到2017年12月期间在首都医科大学附属北京天坛医院乳腺科和肿瘤科确诊为Her2阴性的且接受卡培他滨为基础一线治疗的转移性乳腺癌患者共215例。收集患者的外周血液进行基因分型,并进行mRNA表达测定和相关性分析,电话随访获取患者预后数据。用Kaplan-Meier生存分析方法分析不同基因型和预后的关联,用Cox模型对其他变量进行校正。结果:纳入分析的TYMP的遗传变异位点经过NCBI数据库查阅在中国人群中突变频率大于10%,在预后分析上发现1412C>T位点的关联性。1412C>T位点在本研究中的突变频率为：CC基因型137例（63.72%）,CT基因型70例（32.56%）,TT基因型8例（3.72%）,最小等位基因频率为0.20,符合HW平衡（P=0.798）。以显性遗传的方式把CT和TT基因型合并,对两组基因型患者进行预后分析发现：CT/TT和CC基因型患者的客观缓解率（ORR）分别为56.41%和40.15%（P=0.021）,疾病控制率分别为85.90%和72.99%（P=0.029）,中位无进展生存期（mPFS）分别为11.5和7.6个月（P=0.001）。另外,两组基因型患者的中位总生存期（mOS）分别为26.6和24.7个月（P=0.022）。针对PFS构建多变量的Cox模型校正后,CT/TT基因型仍然是PFS的独立影响因素（OR=0.56,P=0.011）。87例癌组织标本的mRNA表达分析结果表明CT/TT基因型患者相对于CC型患者,癌组织中TYMP的mRNA表达明显较高（P<0.001）。结论:TYMP基因1412C>T位点是卡培他滨作为基础化疗药物在一线治疗Her2阴性转移性乳腺癌患者疗效的预测因子。     

CYP2A6*4基因多态性对右美托咪定药动学的影响

目的: 在CYP2A6*4突变频率高的中国人中测定CYP2A6*4等位基因对右美托咪定药代动力学的影响,为临床提供参考。方法: 31名手术患者通过静脉泵接受0.5 μg/kg右美托咪定后,抽取多个时间点的血样,测定血药浓度以及CYP2A6*4的多态性,并进行统计分析。结果: 9名患者为*1/*4或*4/*4,22名患者为*1/*1。主要药代动力学参数如下,曲线下面积（AUC）为（1 396.19±332.47）h·ng·L^-1,峰值血药浓度（C _max）为（495.50±104.90）ng/L,分布容积（V）为（0.68±0.20）L/kg,清除率（CL）为（0.38±0.11）L·h ^-1·kg^-1,分布半衰期（t _1/2α）为（0.05±0.01）h,消除半衰期（t _1/2β）为（2.53±0.04）h。在CYP2A6*1/*1,*1/*4和*4/*4患者中未发现显著的药代动力学差异。结论: 中国患者使用右美托咪定后,t _1/2β与公布的一致,但t _1/2α,V和CL较低。在制定右美托咪定的精准治疗方案时,可不予考虑CYP2A6*4突变。     

肾功能不全患者人群中替考拉宁群体药代动力学模型的建立与验证

目的:为了定量考察特殊人群病理、生理因素对替考拉宁体内过程的影响，本研究拟在肾功能不全患者人群中建立替考拉宁群体药代动力学模型，分析其用于预测替考拉宁血药浓度的可能性。方法:回顾性分析46例肾功能不全患者的66个常规血药浓度监测数据，采用Monolix 2021R1软件以非线性混合效应模型进行群体分析，建立替考拉宁单房室群体药代动力学模型。此外，收集20例肾功能不全患者的20个常规血药浓度监测数据，通过拟合优度参数法进行模型的外部验证。结果:静脉给药的一房室模型可以较好地描述肾功能不全患者人群中替考拉宁的药物代谢动力学特征，替考拉宁表观分布容积的群体典型值为148.9 L，清除率群体典型值为0.13 L/h，肾小球滤过率及体质量为影响替考拉宁体内消除的主要协变量，合并使用利尿剂等其他变量均未对替考拉宁的体内清除产生影响。结论:本研究建立的替考拉宁群体药代动力学模型稳健有效、具有良好的预测性能，可为肾功能不全患者的替考拉宁合理用药提供参考。