万古霉素在老年感染患者体内的群体药代动力学研究

目的: 建立万古霉素在老年感染疾病患者体内的群体药代动力学模型,探讨其药代动力学特征及可能的影响因素。方法:71例老年感染患者的130个稳态血药浓度监测数据纳入本次研究,应用Phoenix NLME（Version 8.0）软件中的群体模块分析万古霉素静脉滴注后的血药浓度数据,估算相关药代动力学参数及其变异情况,构建万古霉素在老年患者中的群体药代动力学模型,并对最终模型进行验证。 结果:采用一房室模型拟合所收集的万古霉素血药浓度数据,表观分布容积V和药物清除率CL的群体典型值分别为33.44 L和2.16 L/h。协变量筛选结果显示,肌酐清除率Ccr对药物清除率CL有显著影响（P<0.01）。结论:本研究成功建立了万古霉素在老年感染疾病患者体内的群体药代动力学模型,最终模型可对个体药代参数做出精确的估计,Ccr对药物清除率CL有显著影响。     

卡培他滨在中国乳腺癌患者中的群体药代动力学研究

目的：评价卡培他滨在中国乳腺癌患者的群体药代动力学特征及可能的影响因素。方法：选取78例中国乳腺癌患者为研究对象，餐后单次口服卡培他滨片0.6 g（0.15 g/片，4片）后进行多点采集血样。以高效液相色谱-质谱联用法（HPLC-MS/MS）检测血浆中卡培他滨的血药浓度，以非线性混合效应软件及模型（NONMEM）对检测数据进行分析，建立卡培他滨群体药代动力学模型并获得其群体药代动力学参数。结果：最终建立的吸收及消除模型为一室模型，模型的清除率（CL/F）药代动力学公式为：CL/F=291×eηCL ×（CCR÷93.1）0.47。群体药代动力学参数如下：CL/F为291 L/h，表观分布容积（V/F）为556 L，吸收速率常数（Ka）为1.05 h-1。同时发现，肌酐清除率（CCR）对卡培他滨的清除有显著影响。 结论：所得模型稳定，能较好地拟合卡培他滨在中国乳腺癌患者的群体药代动力学特征，可用于临床个体化给药方案的制订。     

中国成年患者利奈唑胺治疗群体药动学研究

目的：通过回顾性分析来自恩泽医疗中心（集团）内3家医院利奈唑胺治疗患者的药物浓度监测（TDM）数据,建立中国成年患者利奈唑胺治疗群体药动学模型（PPK）,为未来该群体患者利奈唑胺治疗单点谷浓度贝叶斯反馈预测个体化药动学参数,建立个体化给药方案,指导临床合理用药提供科学的实验支持。方法：从2016年3月至2018年12月收集了72例患者的血样,共监测了115个血清浓度。利用Kinetica软件中的逐步回归法研究药物清除率常数（K）和分布容积（Vd）与患者个体协变量（年龄、体质量、血常规、生化指标、合并用药等）之间的关系,并通过最大似然法和贝叶斯反馈法进行模型内部和外部验证。结果：最终模型分别为Vd=25.864－0.034×Fur（mg）,K=0.324－0.000 3×Scr－0.003×Age+0.038×Burn。基础模型和最终模型拟合的Vd和K的群体典型值分别为29.719 L（5.32,52.36）、0.160 h-1（0.05,0.23）和25.322 L（2.50,52.51）、0.193 h-1（0.06,0.32）。基础模型和最终模型对应的外部验证平均绝对预测误差率分别为0.620（0.001,4.153）和0.588（0.014,3.942）。结论：本研究所建立的利奈唑胺最终PPK模型,能够良好地反映出中国成年患者的利奈唑胺PPK的变异特征;为提高治疗效果、减少不良反应以及实现个体化给药提供了重要的理论实验参考价值。     

微量稀土添加剂对Cu—Ag合金原位纤维复合材料结构与性能的影响

制备了Cu-10Ag和Cu-10Ag-RE（RE=Ce，Y，Gd）合金原位纤维复合材料，研究了它们的显微结构与性能。结果表明，微量RE添加剂对合金铸态组织具有变质和细化作用，增大了（Cu＋Ag）共晶比例和减少了Ag沉淀比例，并能提高合金的再结晶温度和不连续Ag沉淀温度。随真实应变叩增大，复合材料中Ag纤维平均直径d呈η的负指数函数减小：d=d0·exp（-0．228η），而复合材料的应变强度呈η的指数函数增大：σCu/Ag=σ0（Cu）＋[kCu/Agd0^-1/2]exp（η／3）。Cu-10Ag和Cu-10Ag-RE复合材料显示两阶段强化机制：低应变阶段为加工硬化机制，高应变阶段为超细Ag纤维及界面强化机制。微量RE添加剂明显减小凶值，因而明显增高原位纤维复合材料的应变强化速率。     

华法林PPK/PD模型与多元回归法剂量模型的预测准确度比较

目的：比较华法林PPK/PD模型与多元线性回归法建立的6个剂量模型的预测准确度，以期为华法林PPK/PD模型的临床应用提供参考。方法：收集本院使用华法林钠片口服抗凝治疗的住院患者的相关临床资料，分别用PPK/PD模型与其他6个模型模拟预测值。利用SPSS 23.0软件进行实测值与预测值的配对t检验，采用平均预测绝对偏差和预测偏差百分比两个评价指标并绘制预测偏差箱式图并从数据总体、不同剂量组、不同基因型组分别比较。结果：研究共纳入50例患者，7个模型中，只有PPK/PD模型、Wen等人模型和都丽萍等人模型的预测值与实测值无统计学差异（P>0.05）。PPK/PD模型的预测准确度在总体数据、低中剂量、不同基因型患者间的预测准确度更高。Wen等人模型和李传保等人模型在高剂量组中的预测准确度较高。结论：华法林PPK/PD模型临床预测性能良好，可望为华法林精准给药提供参考。     

基于群体药动学模型的万古霉素个体化给药软件研制及应用

目的：研发基于建立的成人和老年群体药动学（population pharmacokinetics, PPK）模型的万古霉素（vancomycin, VCM）个体化给药软件。方法：根据已建立的成人和老年VCM的PPK模型信息,运用MyEclipse、SQL Server、JRE等工具软件研发VCM给药软件。软件开发方案包括需求分析,概要设计,详细设计,软件编码,软件测试以及软件维护和二次开发。结果：研制的VCM给药软件可实现感染患者信息输入和管理,软件通过接口调用非线性混合效应模型（NONMEM）软件,不仅能预测多种具体VCM给药方案下的血药浓度,供临床医师制定初始用药方案参考,而且能结合已有的血药浓度监测信息和贝叶斯反馈法更精准地预测血药浓度,辅助临床医师进一步优化给药方案。软件应用于VCM血药浓度解读,药师向临床做出剂量调整建议。采纳建议组患者复查的血药浓度均达到目标血药浓度范围。结论：本研究基于VCM的PPK模型研制的给药软件能快速方便地辅助成人和老年感染患者VCM的个体化给药。     

糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体及其配体mRNA在哮喘大鼠中性粒细胞上的表达及布地奈德干预的研究

目的: 观察布地奈德对哮喘大鼠外周血中性粒细胞上糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体（GITR）及其配体（GITRL）表达水平的影响。方法: 将30只清洁级SD大鼠随机分为3组：对照组、哮喘组、布地奈德干预组,取外周血进行中性粒细胞的分离提纯,采用实时荧光定量逆转录聚合酶链反应（QRT-PCR）方法检测GITR/GITRL mRNA在中性粒细胞上的表达。结果: 哮喘组中性粒细胞上的GITR/GITRL mRNA的表达水平（△CT 分别为3.10±0.23,13.48±2.40）显著高于对照组（△CT 分别为 5.16±0.70,15.79±1.27）及布地奈德干预组（△CT 分别为 4.83±0.93,15.63±1.73）（均P<0.05）;而布地奈德干预组与对照组相比,差异无统计学意义（P>0.05）。对各组的GITR/GITRL mRNA表达水平进行直线相关分析,结果显示两者表达呈正相关（R²=0.669,P<0.01）。结论: 中性粒细胞可能通过GITR/GITRL信号通路参与哮喘的气道炎症过程,布地奈德可能通过下调中性粒细胞上的GITR/GITRL的表达从而减轻哮喘气道炎症反应。     

万古霉素AUC/MIC在多重耐药革兰阳性菌致重症感染中的应用分析

目的：探讨以药时曲线下面积（AUC）/最低抑菌浓度（MIC）作为万古霉素监测靶目标在我院多重耐药革兰阳性菌致重症感染患者中的应用情况和临床意义。方法：以确诊多重耐药革兰阳性菌感染的患者为研究对象,通过监测患者万古霉素的血药谷浓度（Ct）,借助药代动力学软件Java PK for Desktop（JPKD）采用贝叶斯计算方法计算万古霉素药时AUC,并计算AUC24h/MIC的值（假设MIC=1 mg/L）。比较不同Ct范围内AUC24h/MIC的达标率,分析AUC24h/MIC的影响因素并探讨以AUC24h/MIC作为靶目标对患者抗感染疗效和肾毒性的临床意义。结果：多元线性回归分析显示Ct与AUC24h/MIC有较好的相关性,当Ct为10～15 μg/mL时,其中仅38.89%的患者AUC24h/MIC达到400～600,当Ct为15～20 μg/mL时,则有88.89%患者其AUC24h/MIC达标。万古霉素抗感染疗效与患者是否入住ICU显著相关,而与AUC24h/MIC无显著相关性。以Ct＞20 μg/mL或者AUC24h/MIC＞600评估发生急性肾损伤（AKI）的风险无统计学差异。结论：假设MIC=1 mg/L时建议多重耐药革兰阳性菌致严重感染患者维持Ct在15～20 μg/mL,有88.89%概率其AUC24h/MIC可达到400～600。为了更好地指导临床合理使用万古霉素,建议推广MIC的规范化检测。     

氟达拉滨联合后置环磷酰胺用于单倍体造血干细胞移植临床疗效分析

目的：探讨氟达拉滨（Flu）联合后置环磷酰胺（CTX）预防单倍体造血干细胞移植中移植物抗宿主病（GVHD）的治疗方法。方法：29例患者接受常规BUCY-ATG预处理方案。52例患者接受PTCy（Flu+BUCY+后置CTX预处理）方案（CTX 50 mg/kg,+3 d及+4 d）。结果：中位随访时间为359 d,所有患者在第+30,+60天短串联重复序列（STR DNA）检测达到完全供体嵌合。PTCy组和BUCY-ATG组中性粒细胞计数≥0.5×109/L和血小板计数≥20×109/L的中位时间分别为（11.5 vs. 12） d和（12 vs.13） d,Ⅱ～Ⅳ度急性GVHD（aGVHD）、Ⅲ～Ⅳ度aGVHD和慢性GVHD的累计发生率分别为（30.8%vs. 31%）、（19.2%vs. 24.1%）和（5.8%vs. 24.1%）。累计总生存率（OS）和无病生存率（DFS）为65.5%vs. 62.1%,1年时的非复发死亡率（NRM）为75%和77%。巨细胞病毒（CMV）感染和EB病毒（EBV）感染的发生率分别为（48.3%vs. 50%）和（6.9%vs. 3.7%）。结论：在缺乏HLA配型相合同胞供者和非亲缘全和供者的情况下,后置CTX的单倍体造血干细胞移植不失为一种较好的选择。但移植后的复发和感染仍然是影响患者长期存活的不良因素,寻找合适的移植方案仍然是当务之急。     

基于模型的Meta分析建立中国老年人群美罗培南群体药动学模型

目的：采用基于模型的Meta分析,建立美罗培南在中国老年人群的群体药动学模型。方法：通过文献检索,提取药物剂量、采样时间点、浓度、样本量、年龄、性别、体质量和肌酐清除率等数据。用NONMEM建立群体模型,采用逐步递归法筛选协变量。自举法和可视化检验（VPC）分别验证模型的稳定性和预测能力。结果：美罗培南的药动学采用二房室描述。经过协变量筛选,最终模型纳入肌酐清除率对CL,体质量对V1的影响。自举法验证和VPC检验都显示模型的良好稳定性和预测能力。结论：通过基于模型的Meta分析的方法,建立一个更加具有代表性的美罗培南的中国老年人群体药动学模型。     

用 NONMEM 法建立中国癫痫儿童丙戊酸钠的群体药动学/药效学结合模型

目的: 建立中国癫痫儿童应用丙戊酸钠(VPA)的群体药动学/药效学(PPK/PD)结合模型,为设计个体化用药方案奠定基础。方法: 回顾性收集246例癫痫患儿应用VPA的临床数据。血药浓度是常规监测的稳态浓度。用246例患儿的数据,通过NONMEM法已经自行成功建立PPK模型。现将246例中单用VPA的69例的数据与已经建立的PPK模型结合,建立PPK/PD模型。药效指标用癫痫发作次数减少百分比,分为5级。应用Logistic回归分析,拟合线性药效模型,用NONMEM法建立PPK/PD模型,求算血药浓度获得某一级疗效的概率。结果: 应用Logistic回归分析,拟合线性药效模型,求算出血药浓度获得某一级疗效的概率:血药浓度超过23μg·ml^-1时,5级的概率小于50%,获得4、3、2级的最大概率及浓度为(30μg·ml^-1,32.3%)、(50μg·ml^-1,26.3%)、(65μg·ml^-1,36.5%);血药浓度超过78μg·ml^-1时,1级的概率大于50%;浓度为100μg·ml^-1时,1级的概率约84.2%。结论: 用NON-MEM法成功地建立了中国癫痫儿童应用VPA的PPK/PD模型,定量地求出某一血药浓度获得不同疗效等级的概率。     

万古霉素在神经外科开颅术后患者颅内的群体药代动力学

目的: 建立万古霉素在神经外科开颅术后患者颅内的群体药代动力学模型,为精准用药提供参考。方法: 招募56例开颅术后患者,其术野区置留引流管引流脑脊液。所有患者给予万古霉素进行抗感染治疗,并于预设时间同时采集患者的血液与脑脊注液样本,测定样本中万古霉素的药物浓度。采用非线性混合效应模型法建立万古霉素在神经外科开颅术后患者颅内的群体药代动力学模型,考察多个因素对模型拟合优度的影响,图形诊断,bootstrap与可视化预测检测方法验证模型的可靠性。结果: 万古霉素在开颅术后患者颅内模型可采用三室模型进行拟合,脑脊液总细胞计数与药物透过血脑屏障进入脑脊液存在显著相关性,脑脊液流出量对药物在脑脊液中的消除具有显著影响。模型拟合值与bootstrap中位数相近,且均包含于95%置信区间内。可视化预测检测法验证发现模型具有很好的预测性。结论: 该模型有助于临床医师通过测定脑脊液总细胞计数与脑脊液引流量,预测脑脊液中的药物浓度,提高治疗的有效性与安全性。     

肾功能不全患者人群中替考拉宁群体药代动力学模型的建立与验证

目的:为了定量考察特殊人群病理、生理因素对替考拉宁体内过程的影响，本研究拟在肾功能不全患者人群中建立替考拉宁群体药代动力学模型，分析其用于预测替考拉宁血药浓度的可能性。方法:回顾性分析46例肾功能不全患者的66个常规血药浓度监测数据，采用Monolix 2021R1软件以非线性混合效应模型进行群体分析，建立替考拉宁单房室群体药代动力学模型。此外，收集20例肾功能不全患者的20个常规血药浓度监测数据，通过拟合优度参数法进行模型的外部验证。结果:静脉给药的一房室模型可以较好地描述肾功能不全患者人群中替考拉宁的药物代谢动力学特征，替考拉宁表观分布容积的群体典型值为148.9 L，清除率群体典型值为0.13 L/h，肾小球滤过率及体质量为影响替考拉宁体内消除的主要协变量，合并使用利尿剂等其他变量均未对替考拉宁的体内清除产生影响。结论:本研究建立的替考拉宁群体药代动力学模型稳健有效、具有良好的预测性能，可为肾功能不全患者的替考拉宁合理用药提供参考。     

对Erdey-Gruz,Volmer电结晶成核理论方程的修正

本文对电结晶过程中成核的动力学基本方程即 Erdey-Gruz,Volmer 方程进行了初步讨论,并将过电位与电毛细现象相联系,通过 Lippman 方程的结合,推导出一个更能普遍应用于电结晶成核动力学的较广义的方程。考虑到电结晶过程中不同的控制因素,可以认为:当交换电流密度较大而表面扩散成为控制步骤时,即η_k≈η结晶,本文的方程可简化为 Erdey-Gruz,Volmer 方程;反之,若η_kη结晶,则 N=a·exp{-b′{σ_0-[(_(eq)-η_k)~2-_0~2]}~3}。本文的方程不仅具有更普遍的适用性,而且可以考虑作为发展新的电镀液检测方法的基础。     

高效液相色谱法定量尿酸、黄嘌呤和次黄嘌呤在人体血清中的浓度

目的: 建立高效液相色谱法测定尿酸、黄嘌呤和次黄嘌呤在人体血清中的浓度。方法: 用Agilent ZORBAX SB-Aq column色谱柱,ZORBAX-Extend C₁₈预柱,以甲醇和 47 mmol/L KH₂PO₄水溶液作为流动相,流速:1.0 mL/min,检测波长为 260 nm。结果: 血清中尿酸、黄嘌呤和次黄嘌呤的线性范围分别是(1.667~166.667)×10³ ng/mL (r=0.9995)、(0.033~3.338)×10³ ng/mL(r=0.9994)和 (0.033~3.338)×10³ ng/mL (r=0.9996),日间与日内精密度均<15%。结论: 该法灵敏度高,精密度和准确度佳,能满足非布司他体内药效学研究。