基于β-聚苹果酸衍生物的两种聚合物胶束的制备

合成聚苹果酸苄基酯（PMLABz）和聚苹果酸（PMLA）,在此基础上构建两种不同类型的聚合物胶柬,通过合成PMLABz、PMLA、聚乙二醇-聚苹果酸-喜树碱-I（P1）和聚乙二醇-聚苹果酸-喜树碱-II（P2）,利用动态透析法制备P1、P2胶柬,并进行表征、筛选。为了进一步增强胶束细胞的内摄作用和特定肿瘤细胞的靶向性,用靶向分子叶酸修饰胶柬,结果显示,该方法能成功制备药物载体PMLABz、PMLA及共聚物P1、P2,其中,P1是接枝共聚物,能够自组装成平均直径100nm星型胶束（载药量：11．2％,粒径：97.2±4．6nm,zeta电位：-18．5mV）;P2是嵌段共聚物,能够自组装成平均直径75nm的平头型胶束（载药量：20．5％,粒径：76．4±3．8nm,zeta电位：-16．4mv）;P1、P2胶柬形态圆整,粒径均匀,因此,P1、P2胶柬是一种潜在的自组装给药体系。     

LHRH—PEG—PHIS胶束的制备与性质研究

通过化学法制备得到pH响应的、促黄体激素释放激素介导的聚乙二醇一聚组氨酸（LHRH—PEG—PHIS）纳米胶束,采用傅立叶红外光谱（FTIR）及核磁共振氢谱（IHNMR）对LHRH—PEG—PHIS聚合物结构进行表征,利用动态光散射法（DLS）、荧光分光光度计、透射电镜（TEM）等对LHRH—PEG—PHIS胶束的性质进行了一系列研究,结果表明．选择性溶剂的种类、选择性溶剂与共同溶剂之间的质量比及聚合物初始浓度等因素都会对胶束的形态产生影响。制备得到的胶柬约90nm,临界胶柬浓度为10μg／mL,且胶束表面在pH7．4时呈现负电荷,而到肿瘤外呈现正电荷。由于质子化的组氨酸链段间静电排斥作用,在pH5．0时,LHRH—PEG—PHIS胶柬的粒径和zeta电位均比pH7．4时大。细胞毒性研究表明该胶束材料无毒性．因此,LHRH—PEG—PHIS纳米胶柬可望成为抗肿瘤药物载体。     

叶酸受体靶向的聚乳酸共聚物胶束的制备及性质研究

叶酸偶联的羟脯氨酸-乳酸共聚物(PLLA-PHpr-FA)是一种新型的叶酸受体靶向生物降解聚合物,研究PLLA-PHpr-FA自组装形成胶束的能力及胶束的性质。临界胶束浓度(CMC)用芘荧光探针测定,结果表明,CMC很低并依赖于乳酸/羟脯氨酸的比例。透射电子显微镜(TEM)显示共聚物胶束呈现典型的核/壳结构。动态激光光散射(DLS)测定粒径及粒径分布结果显示,粒径受乳酸/羟脯氨酸比例和丙酮量调控,但粒子几乎不受稀释的影响。用紫外分光光度法测定胶束的载药量和包封率表明,共聚物胶束对疏水性药物的包载较好。因此,PLLA-PHpr-FA胶束可以作为肿瘤靶向的药物载体。     

新型偶氮功能化两亲性嵌段共聚物的合成及其光响应行为

采用可逆加成-断裂链转移(RAFT)聚合法制备了以苯乙烯-马来酸酐交替共聚物(PSMA)与聚乙二醇甲基丙烯酸酯(MAPEG)组成的共聚物(PSMA-b-PMAPEG),经4-氨基偶氮苯(4-AAB)修饰得光响应性两亲性嵌段共聚物P(St-al-Ma/azo-MaIM)-b-PMAPEG。用红外光谱(FT-IR)、核磁共振(1 H NMR)、凝胶渗透色谱(GPC)对其结构进行表征。此共聚物在水中可自组装形成胶束,由透射电子显微镜(TEM)和动态光散射(DLS)表征可知胶束直径约100nm。用紫外-可见光谱法(UV-Vis)研究胶束溶液的吸光度随光照时间的变化;DLS和扫描电子显微镜(SEM)观察紫外光和可见光辐射对胶束粒径的影响,结果表明,胶束经365nm紫外光照射后,偶氮苯由反式结构转变成顺式结构,粒径增大;再经420nm可见光照射,偶氮苯结构又从顺式转变回反式,粒径减小到初始值。     

线型-超支化结构两亲性嵌段聚合物mPEG-b-hPCL的合成、表征、自组装行为及体外释药行为的研究

通过开环聚合、酯化反应等方法制备聚乙二醇-聚己内酯(PEG-b-hPCL)线性-超支化嵌段共聚物,利用核磁(1 H-NMR)、凝胶渗透色谱(GPC)等表征。DSC结果表明超支化PCL的熔程较长;测定临界胶束浓度(CMC),发现随着聚合物中PCL含量增加,胶束CMC下降;在水、甲醇中自组装,发现水中聚集体粒径为300nm左右,大于甲醇中的聚集体;通过透射电镜(TEM)发现水相聚集体为胶束,甲醇相聚集体为纳米颗粒。以吲哚美辛为药物,研究PEG-b-hPCL胶束的载药能力,其载药量在15%左右,包封率在33%左右,36h后累积释放量有所不同,较高PCL含量的胶束的药物释放量较少。     

钯纳米粒子/嵌段共聚物复合胶束的制备及催化性能

嵌段共聚物聚苯乙烯-b-聚4-乙烯吡啶(PS-b-P4VP)在酸水(pH=2)中自组装形成PS为核,P4VP为壳的核-壳胶束(约为30 nm)。在核-壳胶束酸水溶液(pH=2)中加入氯化钯,钯离子与P4VP络合形成聚苯乙烯为核、聚4-乙烯吡啶/钯离子为壳的胶束。进一步加入硼氢化钠(NaBH4)原位还原钯离子,得到钯纳米粒子(粒径约为3 nm)位于P4VP壳层的复合胶束。复合胶束对4-硝基苯酚还原为4-氨基苯酚的反应中表现出催化活性,动力学研究结果表明,反应为一级反应,反应速率随复合胶束浓度的增加及反应温度的升高而加快。     

核-壳-冠结构两亲性环状刷形共聚物的合成及自组装

采用原子转移自由基聚合、开环聚合和酯化反应合成了一系列核-壳-冠结构两亲性环状刷形共聚物——聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯-graft-(聚己内酯-block-聚寡聚(乙二醇甲基丙烯酸酯)))(P(HEMA-g-PCL_(18)-POEGMA)_(50))。通过核磁和凝胶渗透色谱对聚合物的组成进行了分析。通过动态光散射得出共聚物自组装胶束的粒径为33～43 nm,说明聚合物为纳米结构;通过荧光光谱测试了共聚物自组装胶束的临界聚集浓度,得出POEGMA的聚合度为30时,其在水中稳定性最好;通过透射电镜观察得出共聚物自组装胶束为分散性较好的球形结构纳米粒子;通过共聚物对体外抗癌药物阿霉素(DOX)的负载与释药实验,得出其载药率为4.60%,在还原剂二硫苏糖醇(DTT)条件下培养72 h后的DOX累积释放量与无DTT相当,说明共聚物结构不受DTT影响而保持稳定。     

白藜芦醇纳米载体的制备与表征

制备了负载1%白藜芦醇（Res）的三种脂质纳米载体,分别为固体脂质纳米粒（SLN）、纳米脂质载体（NLC）和纳米乳（NE）,通过进行离心、粒径、zeta电位、pH值、含量、包封率及对温度的稳定性等理化性质研究,结果表明,Res-SLN,粒径45±5nm,zeta电位-10.0±0.3mV,含量为9.57mg.mL-1,包封率为98.68%;Res-NLC,粒径185±3nm,zeta电位-10.8±0.5mV,含量为9.17mg.mL-1,包封率为99.36%;Res-NE,粒径7nm,zeta电位-4.8±0.4mV,含量为9.89mg.mL-1,包封率为97.97%。三种载体体系在4℃及25℃离心10000r/min,30min不分层。分别在室温、4℃、40℃下放置15d,Res-NLC表现出良好的稳定性。     

星形两亲性嵌段共聚物的自组装及其药物控释行为研究

考察了星形两亲性嵌段共聚物-C(CH2OCOCH2- PS80-b-PDMA111)4在选择性溶剂中的自组装过程,通过DLS研究了嵌段共聚物组装成胶束的粒径及粒径分布,并采用TEM观察了胶束的形貌.研究了在不同的pH条件下,胶束粒径随温度的升高而变化的现象;以及胶束在去离子水及pH=10的缓冲溶液中对CLB的控制释放行为.结果发现:嵌段共聚物在选择性溶剂中可自组装成粒径均匀的球形聚集结构,粒径在406nm左右,粒径分布为0.113;在pH=10的缓冲溶液中,胶束浓度较小时,粒径随温度的升高而减小,而浓度较大时胶束粒径则会增加并发生胶束间的聚集直至沉淀析出;在去离子水中,胶束能够有效地加载药物并能延长药物的释放时间.     

具有吗啉侧基的聚氨基酸嵌段共聚物的控制释放研究

通过大分子引发开环聚合和侧基改性,制备了一种侧链含有吗啉丙基的聚乙二醇-聚(吗啉丙基-天冬酰胺)-聚丙氨酸三嵌段共聚物。利用肿瘤细胞外、细胞内和正常组织pH值环境的差异,调节聚合物载药纳米粒子的结构和性能实现肿瘤部位靶向释放的目的。在水溶液中,此聚合物可自组装形成一种核-壳-冠型的3层共聚物胶束,其中疏水性的聚丙氨酸链段自聚集形成胶束的核,聚(吗啉丙基-天冬酰胺)链段形成具有pH值-响应性的壳层,用于包埋和释放药物,外围的聚乙二醇链段可以提供一个稳定的水合冠层,延长药物的体内循环时间。以阿霉素作为模型药物在自组装的过程中包埋到胶束内。研究发现,由于吗啉环在酸性条件下的质子化导致链段亲疏水性质发生明显变化,载药胶束的药物释放能力随环境pH值的降低药物的释放速率显著增加。     

直接缩聚法载药纳米胶束的合成及pH控释研究

通过直接缩聚合成L-苹果酸(MA)、D,L-乳酸(LA)和聚乙二醇(PEG)三元共聚物Poly(MA-co-LA)-coPEG(简称PMLP-COOH)。将共聚物中苹果酸结构单元侧链的羧基依次进行酯化和水合肼反应,转化成酰肼结构(PMLP-CONHNH_2),然后共价负载阿霉素(DOX)。载药产物在水溶液中自组装成纳米粒子,内核由聚苹果酸-co-聚乳酸链段与阿霉素组成,外层由亲水性的PEG保护胶束的稳定性。利用腙键的酸敏感性,通过PBS缓冲液中pH值控制阿霉素的释放。纳米胶束制备容易、载药率高、控制释放效果好。     

刚柔嵌段共聚物自组装制备单分散性微球

刚柔嵌段共聚物聚苯基喹啉 b 聚苯乙烯(PPQ b PS)在选择性溶剂中具有自组装行为。该共聚物在1mg·mL-1的V(三氟乙酸)∶V(二氯甲烷)=1∶1的溶液中形成胶束,室温下易自组装成平均粒径为2μm的微球,微球粒径随着PPQ聚合度的增大而增大,具有单分散性,同时所形成稀溶液的最强吸收波长为376nm。文中对刚柔嵌段共聚物自组装制备单分散性微球的机理进行了初步探讨。     

羟基喜树碱叶酸-壳聚糖纳米粒的制备及其性能研究

为了提高羟基喜树碱对肿瘤组织的靶向性,增强其抗肿瘤活性,延长其在体内的作用时间,以壳聚糖为药物载体,叶酸为肿瘤靶向配体,三聚磷酸钠为聚阴离子,利用静电相互作用的原理,通过离子交联法合成载羟基喜树碱的叶酸-壳聚糖(FA-CTS/HCPT)纳米粒。利用动态光散射、透射电镜以及红外等技术对纳米粒的结构、平均粒径及粒径分布、形态特征、表面电位、稳定性、对药物的包封率及载药量、体外释放等特点进行了初步研究。结果表明,所制得的纳米粒平均粒径为150nm;粒子形态圆整,大小均匀;表面电位+50.1mV;放置数十天纳米粒粒径几乎无变化,纳米粒具有很好的粒度稳定性;对羟基喜树碱包封率最高为89.9%,载药量最高为19.8%;在人工体液pH值为7.4条件下具有很好的缓释作用,用Higuchi方程拟合其体外释放曲线,得Higuchi方程:Q=14.529t1/2+8.3589(R2=0.9247),说明HCPT在人工体液的释放量与时间的平方根成直线关系,符合水不溶性骨架的释药性能。     

一种可降解磷酸酯共聚物的制备及表征

使二氯磷酸乙酯(EDP)与自制双端羟基的PCL进行缩聚反应,得到了系列不同组成的磷酸酯-聚己内酯共聚物(PPE-PCL)。1 H-NMR及GPC测试结果显示共聚物中EG与CL的结构单元之比与投料比接近,调节反应配比可将共聚物的分子量控制在3.42×103到8.03×103之间;DSC结果表明,磷酸酯基团的引入使PPE-PCL的结晶度明显低于PCL;PPE-PCL自组装形成的胶束在pH为9.4的水溶液中降解10d后,胶束粒径由800nm减小到450nm,且仍保持较完整的球形结构。     

氧化还原敏感型胶束的构建和药物控释性能EI北大核心CSCD

采用3,3'-二硫代二丙酸、乙酰氯、N-Boc-乙醇胺、ε-己内酯、聚乙二醇单甲醚等为原料,通过分子内脱水、酰化、开环聚合、缩合等一系列反应制备了以聚乙二醇单甲醚(mPEG)为亲水端,聚己内酯(PCL)为疏水端,中间含有二硫键链接的两亲聚合物——mPEG-SS-PCL。通过核磁共振氢谱、傅里叶变换红外光谱对聚合物的结构进行表征;以阿霉素(DOX)为模型药物,探讨胶束载药性能和氧化还原敏感性能。并通过MTT法评价了聚合物的细胞毒性。研究结果表明,mPEGSS-PCL可自组装形成胶束,该胶束粒径分部均匀,外表圆整,粒径约为190 nm,其结构具有良好的氧化还原敏感性;胶束的载药量为10. 0%,载药稳定性良好,且具有显著的药物控制释放性;此外,胶束在细胞水平表现为良好的生物安全性。     

氧化还原敏感型胶束的构建和药物控释性能

采用3,3'-二硫代二丙酸、乙酰氯、N-Boc-乙醇胺、ε-己内酯、聚乙二醇单甲醚等为原料,通过分子内脱水、酰化、开环聚合、缩合等一系列反应制备了以聚乙二醇单甲醚(mPEG)为亲水端,聚己内酯(PCL)为疏水端,中间含有二硫键链接的两亲聚合物——mPEG-SS-PCL。通过核磁共振氢谱、傅里叶变换红外光谱对聚合物的结构进行表征;以阿霉素(DOX)为模型药物,探讨胶束载药性能和氧化还原敏感性能。并通过MTT法评价了聚合物的细胞毒性。研究结果表明,mPEGSS-PCL可自组装形成胶束,该胶束粒径分部均匀,外表圆整,粒径约为190 nm,其结构具有良好的氧化还原敏感性;胶束的载药量为10. 0%,载药稳定性良好,且具有显著的药物控制释放性;此外,胶束在细胞水平表现为良好的生物安全性。     

聚离子复合物胶束的制备及其对辅酶A的控制释放

用RAFT活性可控聚合法合成了全水亲性嵌段共聚物聚(N-乙烯基吡咯烷酮)-b-聚(2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸)(PVP-b-PAMPS)和聚(N-乙烯基吡咯烷酮)-b-聚甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(PVP-b-PD-MAEMA).二者在水溶液中复合即可形成聚离子复合物(PIC)胶束,并利用动态光散射法(DLS)和透射电镜(TEM)表征了该胶束的粒径、粒径分布以及形貌.研究结果表明,所制备的胶束外形大致呈球状,粒径在155nm左右,且粒径分布较窄.以辅酶A为模型分子,负载在胶束内进行药物控制释放.研究结果表明,辅酶A的释放受溶液pH的影响,该聚离子复合物胶束可以用作药物控释载体.     

P(LMA-MA)两亲性梳型聚合物的合成与表征

采用溶液聚合方式,合成了具有两亲性梳型结构的聚甲基丙烯酸十二酯-马来酸酐共聚物P(LMA-MA)。使用傅里叶变换红外光谱(FT-IR)、核磁共振(1H-NMR)等检测手段对聚合物的组成结构进行了表征。在选择性溶剂(水)中制备了P(LMA-MA)两亲性梳型聚合物的胶束,通过Zeta电位粒径分析仪和透射电子显微镜(TEM)探讨了两亲性梳型聚合物在胶束化过程中胶束形态和尺寸的影响因素。实验表明,由于两亲性梳型聚合物的结构特点,P(LMA-MA)形成200nm以上尺寸的胶束;在浓度范围0.5 g/L-1.75 g/L、温度范围25℃-50℃和pH值范围4-8时,胶束可稳定形成和存在。     

聚乙二醇单甲醚/聚己内酯嵌段共聚物的微波合成及胶束制备

微波辅助下聚乙二醇单甲醚(MPEG)引发ε-己内酯(ε-CL)开环聚合合成了聚乙二醇单甲醚/聚己内酯(MPEG-b-PCL)嵌段共聚物,利用核磁共振(1H-NMR)和凝胶渗透色谱(GPC)方法对共聚物结构进行了表征。以芘作荧光探针,研究了共聚物胶束的形成及其临界胶束浓度(CMC)),利用动态光散射(DLS)和透射电镜(TEM)分别研究了胶束的粒径分布和形态。结果表明,在微波辅助下MPEG能够在较短时间内引发ε-CL开环聚合得到嵌段共聚物,当反应时间为5min,微波功率为700 W时能够得到理想的目标共聚物;嵌段共聚物在一定条件下能够形成球形的单分散纳米级胶束,CMC的数量级为10-3mg/mL。     

聚己内酯/聚磷酸酯嵌段共聚物的合成及胶束的制备

以辛酸亚锡为催化剂,N-叔丁氧羰基乙醇胺(Boc-NHCH2CH2OH)为引发剂引发ε-己内酯(ε-CL)开环聚合制备了端羟基聚己内酯(Boc-PCL-OH),然后用Boc-PCL-OH引发磷酸酯(EEP)单体开环聚合制备了聚己内酯/聚磷酸酯(BocPCL-b-PEEP)嵌段共聚物。利用核磁共振(1H-NMR)和凝胶渗透色谱(GPC)对共聚物结构进行了表征。以芘作荧光探针,研究了嵌段共聚物胶束的形成及临界胶束浓度(CMC)),利用动态光散射(DLS)和透射电镜(TEM)分别研究了胶束的粒径分布和形态。结果表明,Boc-NHCH2CH2OH能够引发ε-CL得到Boc-PCL-OH,Boc-PCL-OH能引发EEP开环聚合得到相对分子质量分布在1.08~1.09的嵌段共聚物,在一定条件下嵌段共聚物能够形成单分散的100nm左右的球形胶束,临界胶束浓度(CMC)和胶束粒径随着PEEP链段的增长而减小。