新肝胆显像剂~(131)I-CGT作为肝癌治疗剂在裸鼠肝癌模型中的研究

为了探索新肝胆显像剂~(131)I-CGT的临床治疗价值,我们首先将其应用于裸鼠肝癌的研究。分化较好的肝癌细胞能保留正常肝细胞生成胆汁的功能,但肝癌瘤体中缺乏有功能的胆管系统供胆汁排泄,这是~(99m)Tc-PMT肝癌阳性显像的形态基础。我们将~(131)-CGT与~(99m)Tc-PMT相对照,静注于几种不同接种部位的肝癌裸大鼠体内,选用~(99m)Tc-PMT最佳显像时间2-5h处死,取有关组织测定放射性,其肝癌/肝脏的放射性比值明显高于~(99m)Tc-PMT,说明两者之间有着显著性差异。Hasegawa等报道~(99m)Tc-PMT肝胆显像剂用于肝癌显像在临床上已获成功,尚未见有关肝癌动物模型实验报道,这或许是肝癌裸鼠模型不适用于PMT,或许CGT比PMT更具亲肿瘤特性,有可能在临床上获得良好的结果。加之CGT是~(131)I标记,预期在治疗中晚期肝癌方面能显示出潜在的价值,因此值得进一步研究。     

~(131)Ⅰ标记NGR聚乙二醇修饰物及其生物分布

天门冬酰胺酰甘氨酰精氨酸(NGR)是特异性地定位于肿瘤新生血管受体的多肽基序,在肿瘤诊断和治疗方面具有潜在的应用前景.首先用两种单甲基化聚乙二醇(mPEG1900,mPEG5000)对YGGCNGRC环肽进行化学修饰,并进行131 Ⅰ标记.考察了这些标记物在正常小鼠以及荷乳腺癌MCF-7裸鼠体内的分布.结果表明,131 Ⅰ-mPEG 1900-YGGCNGRC和131 Ⅰ-mPEG5000-YGGCNGRC在各个器官和组织中的摄取率与131 Ⅰ-YGGCNGRC相比都有所降低,但在肾脏中的摄取率增高.血液初始摄取稍有下降,从血液中清除的速率则无显著差别.用mPEG5000修饰的NGR环肽显著地降低了131 Ⅰ的脱落.虽然131 Ⅰ-mPEG5000-YGGCNGRC在肿瘤中的摄取比131 Ⅰ-YGGCNGRC稍低,但肿瘤组织与正常组织的摄取比对多数器官和组织都有所提高,其中肿瘤与肌肉的摄取比由3.5±1.7提高到5.7±2.2.修饰与否对肿瘤与血的摄取比影响不大,由0.73±0.33变化至0.80±0.22.     

不同电荷肿瘤乏氧显像剂的合成及生物分布

电荷是药物分子的重要性质,可以影响其在体内的生物学行为。为了研究不同电性质的肿瘤乏氧显像剂在体内的生物分布行为,合成了3种带有不同电荷的肿瘤乏氧显像剂(S)-3-(4-羟基苯基)-2-(3-(2-硝基咪唑基)丙酰胺基)丙酸甲酯(NI-Y-M)、(S)-3-(4-羟基苯基)-2-(3-(2-硝基咪唑基)丙酰胺基)丙酸(NI-Y)和(S)-N-(3-胺丙基)-3-(4-羟基苯基)-2-(3-(2-硝基咪唑基)丙酰胺基)丙酰胺(NI-Y-A),并进行了131I标记。3种化合物的标记率均大于95%,体外稳定性好。纸上电泳结果表明,在生理条件下,[131I]NI-Y-M为中性分子,[131I]NI-Y和[131I]NI-Y-A则分别呈现负电和正电的电性质。从荷S180肉瘤小鼠体内分布结果发现:3种标记物在肿瘤组织呈现出快摄取慢清除的趋势,并且在肿瘤中的放射性活度明显高于肌肉和心、脑、脾等组织;随着时间的延长,肿瘤的相对摄取率提高;4h时,动物肿瘤与肌肉、肿瘤与血液放射性摄取的比值数据显示,带正电荷的标记物[131I]NI-Y-A是最优的肿瘤乏氧显像剂。     

肝胆显像剂~(131)I(~(125)I)-CGT的制备、动物实验及临床应用

~(131)I(~(125)I)标记的胆酰甘氨酰酪氨酸(CGT)是一种新的肝胆显像剂。~(131)I-CGT药盒的组成为:CGT 1mg、氯胺-T 0.35mg、偏重亚硫酸钠8mg、~(131)I 3.7×10~7-7.4×10~7Bq。在应月时加5％NaHCO_3,注射液溶解,溶液呈澄清液,pH=7.4。~(131)I-CGT得率75—85％(符合药典~(131)I标记化合物的要求),放射化学纯度为95—98％。     

^131I标记肿瘤血管靶向多肽的实验研究

设计合成含精氨酸-精氨酸-亮氨酸（RRL）序列的多肽,并用氯胺-T法对其进行^131I标记,标记率约60％,放化纯度〉99％。体外放置24h放化纯度仍≥90％。肿瘤对^131I标记多肽的摄取在注射后明显高于其他器官,注药后24h,肿瘤对^131I-多肽的摄取约为0．65％ID／g,肿瘤与肌肉的放射性摄取比（T／NT）达9．08。以上结果表明：通过氯胺-T法对该多肽进行^131I标记是可行的,标记物可在体外稳定存放24h;^131I-多肽可以靶向肿瘤血管,有进一步研究的价值。     

新型肺癌小分子多肽的~(131)I标记及其在小鼠体内的生物分布

建立肺癌特异性靶向小分子多肽cNGQGEQc的~(131)I标记方法,研究~(131)I-cNGQGEQc在正常小鼠体内的生物学分布特性。采用氯胺-T法对N端连接有酪氨酸的cNGQGEQc进行~(131)I标记,测定~(131)IcNGQGEQc的标记率、放化纯度、脂水分配系数及在生理盐水(NS)和正常人血清中的体外稳定性,并对标记物在正常小鼠体内的分布进行了初步研究。结果表明,~(131)I-cNGQGEQc的标记率大于90%,比活度为0.4TBq/g;~(131)I-cNGQGEQc在正常人血清和NS中较稳定;~(131)I-cNGQGEQc的脂水分配系数lgP为—1.68,体内生物分布结果表明,肾脏的放射性摄取率在1 h和12 h分别为(10.59±4.66)%ID/g和(1.79±0.89)%ID/g,肾脏的放射性摄取明显高于其他脏器,表明~(131)I-cNGQGEQc主要经肾脏代谢。以上结果表明,~(131)IcNGQGEQc的标记率较高,在体外具有良好的稳定性。~(131)I-cNGQGEQc为水溶性,可用于进一步的靶向诊断与治疗的研究。     

hNIS基因转导黑色素瘤细胞介导放射性碘(125I,131I)摄取的体内实验

采用电转化法分别将含hNIS基因的重组质粒pc-DNA3-hNIS及空质粒pc-DNA3转导黑色素瘤细胞(B16),分别建立了细胞系B16-A和B16-B。将三种细胞系(B16-A、B16-B和B16)分别接种于C57小鼠右侧腹部皮下,当肿瘤生长至直径约10mm时进行131I全身显像;于注射125I后不同时相解剖肿瘤并测量其对125I的摄取量。结果显示:B16-A细胞系所成肿瘤见明显的放射性碘摄取,腹腔注射125I后1、2、4、12、24h每克肿瘤组织摄取125I放射性摄取百分数分别为12.22±0.71、10.91±0.72、8.73±0.99、1.24±0.29和0.19±0.03%ID/g。125I在B16-A肿瘤组织内的生物半衰期约为6h。对照组B16和B16-B细胞系所成肿瘤未见放射性碘摄取,两者相比,无统计学差异(P>0.05),将二组合并成一组作为对照,B16-A细胞系所成肿瘤摄碘量与之相比有显著差异,P<0.01。说明hNIS基因转导黑色素瘤细胞在体内足以介导放射性碘的摄取,但由于碘在肿瘤内的滞留时间较短,难以产生足够的治疗剂量。     

利卡汀的人体显像和组织分布

摘要：研究我国具有自主知识产权的国家一类新药—碘[131I]-肝癌单抗片段HAb18 F(ab’)2注射液的人体显像和组织分布特征。拟定纳入标准、排除标准和剔除标准，严格按标准选择患原发性肝细胞肝癌的受试者24例，平均分为3组，分别为低剂量组（注入量18.5 MBq/ kg人体）、中剂量组（注入量27.75 MBq/ kg人体）和高剂量组（注入量37 MBq/ kg人体），每组8例。再采用溴代琥珀酰亚胺法标记制备碘[131I]-肝癌单抗片段 HAb18 F(ab’)2注射液后，各组每位受试者经插至肝固有动脉或肿瘤的供血肝动脉的导管注入相应的碘[131I]-肝癌单抗片段HAb18 F(ab’)2注射液，并在给药后不同时刻进行全身显像，用感性趣区技术测定受试者组织的放射性计数率，计算受试者组织的放射性药物摄取率及肝肿瘤组织/非瘤组织（T/NT）比值，以观察药物在各组织及肿瘤内分布的动态变化。研究显示：碘[131I]-肝癌单抗片段HAb18 F(ab’)2在肝癌组织中有明显的摄取，早期主要浓聚于肝癌组织及肝组织中，体内其他组织的浓聚甚少；随着时间的延长，肝癌组织的放射性浓聚相对于肝组织持续增强，而肝组织的放射性逐渐减少；在显像期间（8 d），除肝外的其他正常组织的T/NT值为1.04～3.79，而肝脏的T/NT值随时间推延而增加，至d8时为1.09。因此，碘[131I]-肝癌单抗片段 HAb18 F(ab’)2注射液能特异性结合肝癌组织。     

NGR短肽的188Re标记及其在荷瘤裸鼠体内的生物分布和SPECT显像

采用¹⁸⁸Re标记含有天冬酰胺、甘氨酸、精氨酸（Asn-Gly-Arg,NGR）序列的肿瘤血管靶向性短肽,得到¹⁸⁸Re-NGR,观察了¹⁸⁸Re-NGR在荷HepG2肝癌细胞严重联合免疫缺陷（Severe Combined Immunodeficiency,SCID）裸鼠肿瘤模型中的生物分布,并对其进行了SPECT显像。结果显示,¹⁸⁸Re-NGR的标记率>85%,放化纯度>90%。¹⁸⁸Re-NGR在肿瘤模型鼠体内的生物分布显示,注射¹⁸⁸Re-NGR后12 h,肿瘤放射性摄取达最高,为(4.62±0.71)%ID/g,24 h时仍有(2.01±0.38)%ID/g,说明标记物在肿瘤内停留时间较长;竞争性抑制组中,12 h肿瘤放射性摄取为(1.43±0.61)%ID/g,明显低于实验组。肿瘤与肌肉组织的放射性摄取比(T/NT) 12 h为4.76。注射后1 h肿瘤可显像,4～8 h显像逐渐清晰,12 h时更为清晰。以上结果提示,¹⁸⁸Re-NGR具有良好的肿瘤血管靶向性。     

23-羟基白桦酸的碘标记及其在荷肝癌HepA肿瘤鼠体内的分布

采用双氧水法对23-羟基白桦酸进行131I标记;以硅胶纸为支持介质,V=氧甲烷∶V甲醇=9∶1为展开剂,测定标记率及标记物放化纯;ICR小鼠和荷肝癌HepA肿瘤鼠尾静脉注射131I-23-羟基白桦酸(0.74 MBq/只)后考察标记物的药代动力学性质及荷瘤鼠体内分布.结果显示,131I-23-羟基白桦酸标记率达98%,其放化纯在1、4、8 d分别为98.5%、97.3%、95.8%.131I-23-羟基白桦酸在正常小鼠体内血液清除较快,其药代动力学模型符合二室模型.注射后0.5 h荷肝癌HepA肿瘤鼠肝摄取最高(9.14%ID·g-1组织),其次为肾、血、脾、肠、肺、肿瘤,脑中分布最少,仅为0.28%ID·g-1组织;肿瘤/肌肉比值＞3.表明碘标23-羟基白桦酸标记率高,标记物稳定;碘标记物在荷肝癌HepA肿瘤鼠中的肿瘤靶向摄取提高2倍,可能是一新型增效的核素靶向治疗药物.     

混合制剂对~(131)I、~(134)Cs、~(85)sr 的阻吸收效果和毒性观察

本文主要介绍由碘化钾、普鲁士兰、海藻酸钠、磷酸铝和鸡内金水煎剂等药物配制成的混合制剂对大鼠体内~(131)I、~(134)Cs 和~(85)Sr 等核素的阻吸收和促排效果及其对大鼠和犬的毒性的观测结果。实验结果表明,所用混合制剂对上述核素有较好的阻吸收和促排效果;混合制剂使大鼠的摄食量有所减少,体重增长受到影响;在对犬的试验中未见明显的毒性作用。     

新型多肽示踪剂131I-RRL肿瘤分子显像研究

研究能与肿瘤血管内皮细胞特异结合的小分子多肽显像剂精氨酸-精氨酸-亮氨酸（RRL）对黑色素瘤小鼠模型的肿瘤分子显像应用价值。采用氯胺-T法对小分子多肽RRL进行¹³¹I标记,并对标记条件进行了优化;最佳标记条件为：RRL用量50 μg,Na¹³¹I用量10 μL（74 MBq）,氯胺-T用量90 μg,反应总体积100 μL,振荡反应 3 min。标记率＞69%。用Sephadex G25柱对标记产物进行纯化,纯化后放化纯度＞95%。采用绿色荧光素（FITC）标记RRL,并进行体外细胞结合实验,通过荧光信号的强弱观察RRL在不同细胞中的结合能力。体外细胞结合实验结果显示,RRL不仅能够特异性结合于肿瘤来源的血管内皮细胞,而且能够与肿瘤实质细胞结合;¹³¹I-RRL对黑色素瘤动物模型进行SPECT显像结果显示,¹³¹I-RRL能够特异性浓聚于肿瘤组织,24 h后放射性浓聚灶清晰可见。以上结果表明,小分子多肽RRL是一种很有潜力的肿瘤放射性核素分子显像与治疗的载体。     

131I标记卟啉化合物结合光动力治疗对肿瘤生长的抑制作用

利用放射性核素¹³¹I标记了卟啉化合物TPPOH和TPPNH₂得到¹³¹I-TPPOH和¹³¹I-TPPNH₂。建立了接种人肝癌细胞系SMMC-7721的裸鼠皮下肿瘤模型。将¹³¹I-TPPOH和¹³¹I-TPPNH₂直接注入肿瘤,考察了卟啉化合物、¹³¹I和光照对肿瘤生长的抑制效果。结果显示,¹³¹I-TPPOH和¹³¹I-TPPNH₂在注射14 d后仍大量滞留在肿瘤组织中。在β射线和光动力的双重作用下,两种¹³¹I标记的卟啉化合物均表现出对肿瘤生长较强的抑制能力。以上结果提示,基于“卟啉+¹³¹I+光动力治疗”结合的概念可开发一种新的实体肿瘤治疗剂。     

Tumor angiogenesis imaging agent:biodistribution of 131I-YG5 and 131I-Boc-YG5

The cyclic peptide YG5 and the t-butyioxycarbonyl(Boc)-modified analog(Boc-YG5)were labeled with radioiodine.The radiochemical purity of 131I-YG5 or 131I-Boc-YG5 was almost 100% after purification by RP-HPLC.Biodistribution in BALB/C nude mice bearing MCF-7 tumor was measured.After t-butyloxycarbonyl(Boc)-modification,the 131I-Boc-YG5 was quite resistant to deiodination in vivo,resulting in negligible radioactivity accumulation in thyroid.The radiotracer clearance in tumor became faster,the absolute tumor uptake decreased for131I-Boc-YG5,but the tumor-to-tissue uptake ratios increased.The uptake ratios of tumor to muscle,blood,heart,and lung at 1 h post injection reached 4.73,1.70,4.09 and 1.70,respectively.It is demonstrated that Boc-group is an effective prosthetic one to prevent deiodination in vivo and improve tumor imaging for radioiodinated NGR.     

211At及131I标记尼妥珠单抗的荷瘤小鼠体内治疗研究

以靶向表皮生长因子受体(EGFR)的尼妥株单抗(nimotuzumab)为载体,开展²¹¹At和¹³¹I一步法标记流程的建立和对荷U87MG胶质瘤裸鼠的初步治疗研究。结果表明,标记率约95%,在磷酸缓冲液（PBS）和10%胎牛血清（FBS）中能保持一定稳定性;瘤内注射24 h后,药物在肿瘤的放射性摄取率仍然能保持在（28.2±4.7）%ID·g^-1;¹³¹I/²¹¹At-ATE-nimotuzumab均可对U87MG实体瘤的生长产生明显的抑制作用,且呈剂量相关性;整个治疗过程中,药物对荷瘤鼠体重无明显影响并且有效地延长了生存时间;相较而言,20 μCi的²¹¹At-ATE-nimotuzumab治疗组荷瘤小鼠中位生存时间长于200 μCi ¹³¹I-ATE-nimotuzumab治疗组荷瘤小鼠的中位生存期,分别为35 d和31.6 d。该工作进一步确定了α核素²¹¹At在放射性靶向治疗研究中的潜力,为相关药物的临床前基础研究提供了重要参考。     

Synthesis, radiolabeling and animal studies of [~(131)I]MPPI: A 5-HTB_(1A) imaging agent

1 Introduction In the last two decades, considerable progress has been made in the understanding of the central nervous system (CNS) serotonin system. It is an important neurotransmission network that regulates various physiological functions and behavior, including anxi-ety and affective states.P[1-3]P The family of receptors activated by the neurotransmitter serotonin has been divided into at least seven classes (5-HTB1-7B), some of them further subdivided into different subtypesP[4, 5]P…     

The Research onBiodistribution of 131I-Iodosennoside A in Normal Mice and toEvaluate Myocardial Activity

Purpose: The objective ofthis project is to evaluate biodistribution of [¹³¹I]Iodosennoside Ain normal mice and explore the feasibility on the diagnosis of myocardialinfarction. Methods: Iodogen method was used to radioiodinate sennoside A with¹³¹I.[¹³¹I]Iodosennoside A was intravenously injected into mice. Threegroups of mice were killed at 4 h, 24 h and 48 h post injection respectivelyand the radioactive uptake in major organs were calculated. Rats were subjectedto left anterior descending (LAD) coronary artery ligation to induce acutemyocardial infarction. Rat models of myocardial infarction were intravenouslyinjected [¹³¹I]iodosennoside A. 24 h after injection of [¹³¹I]iodosennosideA, the regional distribution of radioiodinated sennoside A was determined byradioactivity counting technique. 2,3,5-triphenyl tetrazolium chloride (TTC)staining and autoradiography were performed with 2 mm thick sections of heartsfor postmortem verifications. Results: The study showed high uptake of [¹³¹I]iodosennosideA in kidneys and fast blood clearance. At 24 h post injection, radioactivityconcentration in infarcted myocardium was over 11.9 times higher than in normalmyocardium. Preferential uptake of the [¹³¹I]iodosennoside A innecrotic tissue was confirmed by perfect match of images from TTC staining andautoradiography. Conclusion: The result proved that [¹³¹I]iodosennosideA has myocardial necrosis affinity and may serve as a marker on the diagnosisof myocardial infarction.
     

血管抑素的131I标记及其对小鼠A549移植瘤治疗作用的观察

目的：从人血浆中分离血管抑素（ Angiostatin, AS），并用131I标记，观察131I- AS对荷A549移植瘤小鼠的治疗效果。方法：采用一步法从人血浆中分离AS，并用L-Lysine Sepharose 4B亲和层析柱作亲和层析纯化，将提纯的AS用Iodogen固相法进行131I标记，分析131I-AS 的标记率、比活度，并对其体外稳定性进行评价。32只荷A549肺癌移植瘤的裸鼠随机分为4组，腹腔注射131I- AS（含131I 11.1MBq，AS12.5mg/Kg）、131I（11.1MBq）、AS（12.5mg/Kg）和生理盐水0.3mL，1次/周，治疗四周，观察28天内肿瘤体积的变化。结果：131I- AS标记率为77.8~86.7 %，比活度为1.28~3.96MBq/ug。标记产物体外-20℃存放7天，放化纯度降至原来的72%。治疗28天后，131I- AS组、131I组、AS组和生理盐水组小鼠肿瘤的体积分别是（1956±98mm3）、（5284±123mm3）、（3948±115mm3）、（7350±153mm3）。结论： Iodogen法标记获得的131I-AG 标记率、比活度和稳定性较高。131I- AS能较强地抑制小鼠体内移植肿瘤的生长，其抑制作用优于单纯应用等浓度的AS及131I，131I- AS在治疗肿瘤中有潜在的应用前景。     

~(144)Ce(NO_3)_3经伤口对大鼠的体内污染及其实验治疗

本文报道用~(144)Ce(No_3)_3沾染不同深度的大鼠伤口所致各组织器官中~(144)Ce 的沉积率及其动态变化和实验治疗的研究结果。实验结果表明,内脏~(144)Ce 的沉积率随伤口的深度增加而增高,骨、肝等脏器的沉积率的对数与致伤后时间的对数间可拟合成抛物线型回归方程;伤口局部~(144)Ce 的残留率随致伤后时间的对数的变化可拟合成对数回归方程。伤口沾染~(144)Ce(No_3)_3的实验治疗以络合剂局部注射效果较好。     

SA-gal在肿瘤放免治疗中清除作用的实验研究

研究半乳糖化链霉亲和素（Streptavidin-gal,SA－gal)和亲和素（Avidin,Av）在大肠癌预定位放免像中对血中标记生物素化单抗的“消除”作用。从荷瘤鼠的尾静脉内注射^131I标记的生物素化单抗（^131I-bt-McAb)预定位于肿瘤靶位,24h后2组实验组分别给予SA－gal和Av,再过6h分别行体内分布测定和显像。对照组未给予清除剂。结果表明,SA－gal、Av使用后6h,血中^131I-bt-McAb水平都明显降低,肿瘤／血比值明显提高（对照组、Av清除组、SA－gal清除组的肿瘤／血比值分别为0．42、2．09、5．23,3组之间P＜0．05）;与Av相比,SA－gal清除作用更强,而且在体内脏器分布上,其非特异性摄取也明显地较Av少。实验结果提示,SA－gal和Av作为清除剂在肿瘤预定位放免治疗中能有效地加快血中标记单抗的清除,使肿瘤靶／非靶比值得以明显地提高;两者相比,SA－gal优于Av。