急需开发的原料药——头孢克肟

头孢克肟抗菌谱广、半衰期长、交叉耐药性小、用药剂量小、适应症广泛.该药专利已于2001年7月到期,是我国重点开发的第三代口服头孢菌素之一.头孢克肟的合成路线有两条7-ACA工艺和脱乙酰头孢菌素C工艺.该药目前在欧洲的年销售额约2亿美元.     

头孢克肟带动GCLE增长

作为头孢类抗生素的重要中间体，GCLE（7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧卞酯）在中国与7-ADCA、7-ACA并称为头孢类抗生素的三大中间体。相比较来看，GCLE的起步并不像7-ADCA和7-ACA那么早，发展规模也不如上述两者的大。究其原因，主要是用于GCLE的下游头孢类药物要么是仍处于专利期内，要么是有更早、更成熟的中间体已被投入使用而限制了GCLE的扩大应用。     

重要的半合成头孢菌素中间体--7-ADCA

7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)是以青霉素G为原料,经氧化、扩环重排、裂解3步反应制得.目前用于裂解反应的固定化酰化酶技术日益成熟,因而化学法裂解的生产工艺已逐渐被淘汰.世界上主要生产厂家有荷兰GIST公司、美国TEVA公司、意大利DOBFA公司、台湾骏祥公司和印度LUPIN公司等.国内华北制药倍达公司开发了酶法生产7-ADCA的工艺,并建立了250t/a的生产能力,产品质量与进口产品相当.我国7-AD-CA年需求量约900t,而生产能力不足300t/a.国内企业应改进回收工艺、降低生产成本、实现规模化生产,以改变市场依赖进口的局面.     

头孢克肟合成工艺的改进

以7-氨基-3-乙烯基-3-头孢环-4-羧酸（7-AVCA）为原料,采用一锅煮的方法,经过缩合、水解反应合成了头孢克肟。改进后的工艺操作简单,大大缩短了周期,省去了萃取溶剂,适合工业生产。产品收率为88.5%,产品纯度达到99.5%,最大单杂0.2%。     

盐酸头孢甲肟的合成

以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料,通过两条路线对第三代头孢菌素——盐酸头孢甲肟的合成进行了系统考察。实验证明,7-ACA先在C-3位与5-巯基-1-甲基-1H-四氮唑(MMT)反应生成3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)硫甲基-7-氨基头孢霉烷酸(7-ACT),再在C-7位和MAEM反应合成头孢甲肟的路线(摩尔收率为86%)优于先进行7-ACA的C-7位改造再进行C-3位改造的合成路线(摩尔收率为69%)。溶剂对反应的摩尔收率有较大影响,以二氯甲烷为溶剂时的反应效果最佳;同时证明超声能够显著缩短反应时间。     

C3—氯代头孢烯酸及其衍生物的合成

C3-氯代头孢烯酸类衍生物头孢克洛2001年在美国的销售额超过8千万美元,位居抗生素类药物销售额第二位.而我国由于没有母核供应,只能进口国外原料药进行分装.C3-氯代头孢母核的合成方法有两种青霉素扩环和7-ACA改造.青霉素扩环法操作复杂、收率低、难以实现工业化.文章详细分析了以7-ACA为原料合成C3-氯代头孢母核的各步反应.     

头孢克肟合成方法研究

研究了以7-AVCA和头孢克肟活性甲酯合成头孢克肟时反应溶剂的选择对反应效果及程度的影响,并使用相对便宜且易于回收的溶剂乙酸乙酯对四氢呋喃及丙酮等溶剂进行替换,取得了较好的经济和社会效益。     

头孢菌素及其衍生物合成技术

原文节录：近些年来．全世界制药工业取得前所未有的进展，到20世纪90年代末期．世界药品市场已达到2560亿美元／a，其中抗菌药占有相当大的比例。目前，在世界药品市场上头孢菌素类抗菌素有53种。各大制药公司还在不断推出新产品抢占市场。我国在该领域的研发工作较为迟缓，上市10多种。由于头孢菌素类药物的用量越来越大，而国内的合成技术     

硫酸头孢喹肟的合成

研究第四代头孢类抗生素硫酸头孢喹肟的合成工艺。以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料,在三甲基碘硅烷的作用下与5,6,7,8-四氢喹啉缩合,得到中间体7-氨基头孢喹肟(7-ACQ),7-ACQ直接与AE活性酯反应,得到头孢喹肟硫酸盐,总收率51.9%。用元素分析,IR与1H NMR对其结构进行了鉴定。该合成路线适合工业化生产。     

头孢菌素酰化酶的研究进展

头孢菌素酰化酶是一类可以催化头孢菌素C（CPC）和戊二酰-7-氨基头孢烷酸（GL-7ACA）生成7-氨基头孢烷酸（7-ACA）的抗生素工业用酶。后者是工业半合成生产头孢类抗生菌素所需的重要前体。综述了该酶的分布、酶学特性、克隆和表达、分离纯化及固定化等方面的研究进展,并展望了其应用前景。     

头孢菌素羧基保护基的脱除方法研究进展

综述了头孢菌素C-4位羧基保护基脱除方法的研究进展,包括苯酚法、三甲基碘硅烷法、三氯化铝法等.着重介绍了各种方法的反应机理和操作方法.通过对各种方法优缺点的探讨,对其工业应用前景进行了展望.     

吉非替尼合成工艺研究

文章对新型抗肿瘤药物,表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼的合成进展进行了综述,并讨论了各路线优缺点及可行性。     

蛇床子素化合物合成研究进展

叙述了蛇床子素化合物合成方法研究进展,分别对Claisen重排、Freidel-Crafts烷基化、自由基反应和烯烃置换反应合成蛇床子素化合物的方法进行了概括和总结。     

索拉非尼的合成研究

索拉非尼是小分子的多靶点抗癌新药,不仅能抑制Raf-MEK-ERK通路,还能抑制VEGFR、PDGF、Flt-3、c-Kit等多种酪氨酸激酶受体的活性。文章对新型多靶点抗肿瘤药物索拉非尼的合成进展进行了综述,并讨论了各路线优缺点及可行性。     

头孢菌素类抗生素分析方法研究进展

本文简要介绍了头孢菌素类抗生素的概况，及高效液相色谱法、高效毛细管电泳、电化学法、荧光分析法、化学发光法和紫外可见分光光度法等分析方法在头孢菌素类抗生素分析中的应用。     

赖诺普利的合成研究进展

赖诺普利(Lisinopril)是第三代血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI),在治疗原发性高血压及肾血管性高血压方面相较于同类药物表现出更具优势的效果。对还原胺化法、氨醛缩合法、亲核取代法和迈克尔加成法合成赖诺普利的工艺路线进行了详细的分析和总结。     

MIBK催化合成研究进展

综述了国内外甲基异丁基甲酮（ＭＩＢＫ）的催化合成研究现状，进而指出，研制高效能的酸性与选择加氢双功能催化剂是丙酮一步法合成ＭＩＢＫ的研究重点，也是ＭＩＢＫ工业生产的发展方向。     

双季戊四醇合成工艺研究进展

介绍了双季戊四醇(双季)合成工艺的研究现状。阐述了由单季戊四醇(单季)生产中副产双季,以单季为原料在酸催化下分子间脱水、或基于与尿素／碳酰胺反应、或经过单季偏酯、或采用3,3-二羟甲基氧杂环丁烷和赤藓(糖)醇为起始原料制取双季的工艺过程及新技术,指出在生产单季中副产双季是双季的主要获取途径,提高副产双季的收率及单、双季分离条件是今后的主要研究方向。     

丁酸异戊酯催化合成研究进展

综述了采用FeCl3·6H2O、十二水合硫酸铁铵、硫酸铝、硫酸钛、杂多酸(盐)、对甲苯磺酸、氨基磺酸、强酸性阳离子交换树脂DOOX和脂肪酶等催化合成丁酸异戊酯的方法     

己二酸合成工艺研究进展

己二酸是一种重要的化学合成中间体和化工原料。通过从合成原料不同出发,综述了己二酸的合成研究现状,详细叙述了以苯为原料合成己二酸过程中加氢步骤和氧化步骤的发展现状,并展望了己二酸工业合成最具发展潜能的合成路径。