西酞普兰工业化生产的探索

西酞普兰是一种已经上市多年的抗抑郁症药物,具有巨大的市场价值。本文在专利US4943590报道的工艺基础上进行改进,以4-[4-(二甲胺基)-1-(4-氟苯基)-羟基丁基]-3-(羟甲基)-苯腈为起始原料,以甲苯为溶剂,以对甲苯磺酰氯为酰化试剂,以20%的碳酸钠水溶液为缚酸剂,于0℃反应制备西酞普兰。产品经提纯后,其纯度可达到99.5%以上。该工艺的转化率在99%以上,具有工艺操作条件温和,原料价廉易得,三废排放少的优点,完全可以满足工业化生产的要求。     

西酞普兰合成工艺的研究进展

西酞普兰是一种理想的抗抑郁药物。本文综述了近30年来西酞普兰的合成工艺及其研究进展。     

西酞普兰与帕罗西汀治疗脑卒中后抑郁症的对照研究

目的评价西酞普兰和帕罗西汀治疗脑卒中后抑郁症(PSD)的临床疗效和安全性。方法将56例脑卒中后抑郁症患者采用随机方法分成两组,分别给予西酞普兰与帕罗西汀治疗6周,采用汉密顿抑郁量表(HAMD)和副反应量表(TESS)对治疗前后的情况进行比较分析。结果西酞普兰组显效率78.57%,帕罗西汀组显效率75.0%,2组间相比差异无统计学意义(P>0.05);治疗前后相比,西酞普兰及帕罗西汀组HAMD总分均有显著下降(P<0.01),差异有统计学意义;不良反应发生率西酞普兰组42.9%,帕罗西汀组46.4%,两组比较无统计学意义(P>0.05)。结论西酞普兰和帕罗西汀治疗脑卒中后抑郁症均安全有效。     

氢溴酸西酞普兰的工艺改进

优化了以5-氰基苯酞为原料合成氢溴酸西酞普兰的技术方案,采用一锅煮法合并两步格式反应,经过水解、闭环、成盐反应,得到氢溴酸西酞普兰。改进后的制备过程温和易控,产品收率高,杂质含量低,适合工业化生产。     

抗抑郁药西酞普兰双键杂质的合成

4-[1-(4-二甲胺基)-1-(4-氟苯基)-丁烯基]-3-(羟甲基)-苯腈是抗抑郁药西酞普兰合成中的一个副产物,对研究西酞普兰成品的质量具有较大价值。本文以4-[4-(二甲胺基)-1-(4-氟苯基)-羟基丁基]-3-(羟甲基)-苯腈为起始原料,依次用特戊酰氯酰化,对甲苯磺酸脱水,最后用NaOH溶液催化水解特戊酰基,用甲苯重结晶后得到纯度在99%以上的4-[1-(4-二甲胺基)-1-(4-氟苯基)-丁烯基]-3-(羟甲基)-苯腈成品,合收率约49%。     

西酞普兰治疗卒中后抑郁TNF-α与IL-6变化分析

目的了解西酞普兰治疗卒中后抑郁(PSD)患者TNF-与IL-6变化情况,判定西酞普兰的疗效。方法研究对象分为3组:治疗组,健康对照组和PSD对照组,双抗体夹心ELISA法检测健康对照组及另外2组治疗前后的TNF-与IL-6数值。结果治疗组和PSD对照组治疗前TNF-与IL-6均明显高于健康对照组;治疗组和PSD对照组治疗后均明显低于治疗前;治疗后治疗组明显低于PSD对照组。结论西酞普兰治疗PSD后,TNF-与IL-6明显下降,西酞普兰疗效肯定。     

西酞普兰对映体的手性色谱拆分及吸附平衡

以添加醇类和二乙胺的正己烷为流动相,考察了多糖类、酒石酸类和环糊精类手性固定相对西酞普兰外消旋体的拆分效果,优选合适的手性固定相、流动相和温度等色谱条件,在此基础上利用前沿色谱法测定了西酞普兰对映体的吸附等温线。优化的色谱操作条件为：Chiralpak AD-H柱为固定相,正己烷∶异丙醇∶二乙胺（95∶5∶0.1,体积比）为流动相,柱温35℃。西酞普兰对映体的吸附等温线为优惠型,采用Langmuir方程拟合,效果较好。本研究为模拟移动床（SMB）制备西酞普兰对映体提供重要的基础数据。     

HS-GC法测定草酸艾司西酞普兰中有机溶剂残留量

建立了以顶空气相色谱法测定草酸艾司西酞普兰原料药中4种有机溶剂甲苯、四氢呋喃、丙酮、异丙醇残留量的方法。采用顶空进样法,气相色谱条件中采用ZB-624毛细管气相色谱柱,程序升温,载气为氮气（流速3.0 mL/min）,FID检测器（检测器温度250℃）。结果表明：甲苯、四氢呋喃、丙酮、异丙醇检测浓度线性范围良好（r均〉0.9998）;回收率均〉100%,RSD均〈1.5%。样品中4种有机溶剂残留量均小于0.1%。所建立方法灵敏、准确、可靠,适用于草酸艾司西酞普兰原料药中有机溶剂残留量的测定。     

高效液相色谱法检测氢溴酸西酞普兰含量的方法研究

采用反相高效液相色谱仪对氢溴酸西酞普兰含量测定进行了液相色谱法研究,得到了以Kro-masilC18柱250mm×4.6mm、5μm、流动相为0.05mol/L醋酸铵-乙腈(75∶25)、醋酸调pH=4.0为基础,紫外检测波长239nm、流动相流速为1.0mL/min、柱温为25℃的最佳检测条件,其"外标工作曲线"在0.60~1.40μg/mL范围内相关系数R值达到0.9998,呈现良好的线性关系,且氢溴酸西酞普兰与各中间体的分离度均大于1.5。     

毛细管电泳法分取制备西酞普兰单一对映体的研究

利用磺化-β-环糊精对西酞普兰两个对映异构体的立体选择性差异,建立了基于毛细管电泳技术分取制备西酞普兰单一对映体的新方法。结果表明,实验室条件下分取制备4小时后样品瓶中的(S)-异构体和(R)-异构体分别为原来的42.7%和85.2%,二者比例由100%降低为50%。该方法有望在手性药物单一对映体的工业制备中得到广泛应用。     

高效液相色谱法测定草酸艾司西酞普兰中的有关物质

建立了草酸艾司西酞普兰中有关物质测定的高效液相色谱测定方法。采用高效液相色谱法,用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以0.05 mol/L磷酸二氢钾（0.5%三乙胺,用磷酸调节pH至4.0）—甲醇（45∶55）为流动相,流速为1.0 mL/min;检测波长为240 nm;柱温：25℃。草酸艾司西酞普兰与各杂质分离良好,最低检测限为5 ng。该方法简单、快速、准确、灵敏度高、专属性好,可用于草酸艾司西酞普兰原料有关物质的检查。     

化学计量学二阶校正法结合三维荧光光谱技术同时快速测定人血清样中西酞普兰、氟西汀和帕罗西汀含量

应用化学计量学二阶校正方法结合三维荧光光谱技术可以实现人血清样中西酞普兰、氟西汀和帕罗西汀含量的直接、快速同时测定。设定荧光激发波长范围为210²60 nm,发射波长为270260 nm,发射波长为270³88 nm,测定不同样本的三维荧光光谱,构建三维响应数阵。当选取体系组分数为4时,采用PARAFAC方法得到的血清样中西酞普兰、氟西汀和帕罗西汀的加标回收率(95%置信区间)分别为95.9±3.22%、104.5±8.17%和96.4±5.15%,并采用品质因子和椭圆置信区间测试对结果进行了进一步验证。实验结果表明,该方法快速简便,解析结果可靠,无需样本预处理,能直接用于同时分析人血清中西酞普兰、氟西汀和帕罗西汀的含量。     

认知行为治疗对难治性抑郁症的疗效对照研究

目的本研究探讨认知行为治疗对难治性抑郁症的疗效。方法将60例难治性抑郁症患者随即分为2组,研究组采用西酞普兰合并认知行为治疗,对照组仅用西酞普兰治疗,2组作8周持续治疗观察,于入组前及入组后第4、8周末分别用汉密尔顿抑郁量表(HAMA),汉密尔顿焦虑量表(HAMA)进行评定。结果 2组在治疗后第4、8周末HAMD、HAMA总分的差异有统计学意义。结论认知行为治疗对难治性抑郁症有效,并且远期疗效好。     

2-取代-7-溴-1,2-二氢酞嗪的合成

以4-取代苯肼和4-溴-2-(溴甲基)苯甲醛(Ⅱ)为原料合成了2-取代-7-溴-1,2-二氢酞嗪,通过1 HNMR和ESI-MS对其结构进行了表征,并对合成条件进行了优化.结果表明,以目标化合物2-苯基-7-溴-1,2-二氢酞嗪(Ⅰa)的合成为模型反应,最优合成条件如下:物料比n(化合物Ⅱ):n(苯肼)为1:1.1、催...     

酞嗪衍生物的合成及活性研究进展

酞嗪是一类结构特殊且具有广泛生物活性的含氮杂环化合物.近年来,关于酞嗪衍生物的合成及其活性研究已经成为药物化学研究领域的热点课题.综述了酞嗪衍生物的主要合成方法及活性研究进展.     

酞嗪在苯并三氮唑银光敏热显影体系中的调色机理研究

本文对调色剂酞嗪(PHZ)在苯并三氮唑银(AgBTA)光敏热显影体系中的作用机理进行了初步研究.通过SEM,IR,XRD分析结果表明,PHZ与AgB-TA生成银复合物从而发挥显影促进作用.该复合物可以改变AgBTA颗粒的形状.生成的银复合物具有与AgBTA相同的晶体结构.     

基于酞嗪酮类PARP抑制剂结构修饰的国内专利技术综述

PARP是癌症治疗的一个新靶点,相关抑制剂的研究已逐渐成为企业和科研人员重点关注的方向。奥拉帕利是在国内上市的酞嗪酮类PARP抑制剂。通过对国内申请所涉及的酞嗪酮类PARP抑制剂的结构修饰现状进行专利技术分析,获取了该类药物的申请量、专利分布以及申请人的信息,分析了专利申请中专利技术发展过程,分类概括了酞嗪酮类化合物结构修饰的方法。