PET显像剂~(18)F-氟化钠的制备、作用机制和临床应用

~(18)F-氟化钠是一种正电子发射计算机断层显像(PET)药物,主要用于成骨性反应活跃的骨疾病、尤其是恶性肿瘤骨转移的诊断。~(18)F-氟化钠PET骨显像具有高灵敏度和高特异性的特点,能更早发现99 Tcm-亚甲基二膦酸盐(99 Tcm-MDP)单光子发射计算机断层显像(SPECT)不能探测到的病灶。这对肿瘤治疗方案的选择和预后判断具有重要的临床意义。另外,18 F-氟化钠也能够有效鉴别破裂高风险的冠状动脉粥样硬化斑块。本工作就PET显像剂~(18)F-氟化钠的制备、质量控制、药理作用、辐射安全和临床应用作出综述。     

肿瘤PET分子探针3-O-(2-18F-氟乙基)-L-多巴的合成及初步生物学评价

正电子类氨基酸显像剂是¹⁸F-氟代脱氧葡萄糖（¹⁸F-Fluorodeoxyglucose,¹⁸F-FDG）在临床肿瘤PET显像应用中的重要补充。针对6-¹⁸F-氟-L-多巴（¹⁸F-FDOPA）前体制备及标记过程的复杂性,本研究设计合成了一种新型¹⁸F-标记的氨基酸类肿瘤PET显像剂3-O-(2-¹⁸F-氟乙基)-L-多巴（3-O-(2-¹⁸F-fluoroethyl-L-DOPA,¹⁸F-FEDOPA）,并对其内生物分布及肿瘤PET显像进行了评价。以L-多巴（L-DOPA）为原料经多步反应合成标记前体化合物-N-叔丁氧羰基-(3-O-甲苯磺酸酯乙基-4-O-叔丁氧羰基)-L-多巴甲酯,通过¹⁸F-亲核取代反应实现放射性标记,经半制备高效液相色谱纯化、盐酸水解、NaOH中和后得到¹⁸F-FEDOPA注射液。放化合成时间为90 min,放化产率（33±6）%（n=10,衰减校正）,放射性比活度为55 GBq/μmol,放化纯度>99％,4 h后测定放化纯度>95%,稳定性良好。小鼠体内生物分布表明,¹⁸F-FEDOPA主要经肾脏代谢,心脏和脑组织摄取值较低,骨骼摄取随时间无明显变化。microPET/CT显像显示,¹⁸F-FEDOPA在H22和S180肿瘤组织有明显摄取;与¹⁸F-FDG相比,¹⁸F-FEDOPA在注射60 min时肿瘤与心（或脑）的比值高。因此,¹⁸F-FEDOPA有望成为一种新型氨基酸代谢类肿瘤PET显像剂。     

正电子核素标记奥曲肽类似物的研究进展

奥曲肽是一种人工合成的含有8个氨基酸的生长抑素类似物,与生长抑素受体(SSTR)能够高特异性地结合。肿瘤细胞组织上常有一些生长抑素受体的过度表达,因此,应用正电子核素标记的奥曲肽及其类似物作为肿瘤示踪剂,对生长抑素受体阳性肿瘤进行诊断与治疗具有潜在的重要的临床意义。本文就正电子核素标记的奥曲肽类似物的研究现状进行综述。     

新型糖基化生长抑素的合成及SUP

通过一系列氨羧缩合反应合成了双功能螯合剂硫代乙酰基-巯基乙酰-二甘氨酰-赖氨酸(S-Acetyl-MAG2Lys),并以生长抑素(somatostatin,SMS)、葡聚糖-10(Dextran10,Dx10)及S-Acetyl-MAG2Lys为原料,合成了糖基化生长抑素配体化合物(SMS-Dx10-MAG2Lys);利用酒石酸钠转换配合进行了SMS-Dx10-MAG2Lys的99Tcm标记,重点探讨了99Tcm标记条件及标记物的体外稳定性。结果表明,合成的双功能螯合剂S-Acetyl-MAG2Lys和配体化合物SMS-Dx10-MAG2Lys可成功用于99Tcm的放射标记,在最佳标记条件:0.3 g/L SnCl2,5 g/L SMS-Dx10-MAG2Lys,标记介质pH=9.5,室温下反应30 min,99Tcm-MAG2Lys-Dx10-SMS标记率约为50%,经分离纯化后,其放射化学纯度大于99%,标记物体外稳定,为进一步研究99Tcm-MAG2Lys-Dx10-SMS体内生物学特性提供了依据。     

n-Gluc-Lys([Al18F]NOTA)-TOCA的制备和初步生物学评价

肿瘤细胞组织上常有一些生长抑素受体的过度表达,奥曲肽及其衍生物与生长抑素受体(SSTR)能够高特异性地结合,因此,应用18F标记的奥曲肽及其衍生物作为肿瘤示踪剂,可对生长抑素受体阳性肿瘤进行诊断和疗效评价。为开发一种能够高效快速合成的18F标记奥曲肽衍生物,用Al 18 F复合物和偶联了双功能螯合剂NOTA的糖基化奥曲肽衍生物n-Gluc-Lys(NOTA)-TOCA通过螯合反应制备了n-Gluc-Lys([Al 18 F]NOTA)-TOCA,放化反应合成时间为25～30min,标记率为69%,最终产品经HLB柱纯化后放化纯大于95%。标记物在体外稳定,水溶性高(lg P=-4.20±0.09(n=3))。正常鼠体内分布实验显示:标记物通过肾代谢;在肝中摄取很低,在生长抑素受体高表达的胰腺中有高摄取,血液和肌肉本底低。骨中的摄取低,说明标记物在体内无脱18F或Al 18F的现象。本工作为进一步研究Al 18F复合物标记的奥曲肽衍生物作为生长抑素受体阳性肿瘤显像剂提供了实验依据。     

细胞凋亡小分子PET显像剂的研究进展

细胞凋亡是细胞死亡的一种重要形式,细胞凋亡分子显像对于疾病的诊断和疗效评价具有重要的临床价值。分子影像学发展的关键技术之一是特异性分子探针的研究开发。正电子发射断层显像(PET)技术作为目前分子影像学发展最先进的技术,以及细胞凋亡PET显像剂的研发应用使活体内无创PET检测细胞凋亡成为现实,研发新型小分子PET探针将是该领域重要的发展方向。本文主要介绍细胞凋亡PET小分子探针及其最新研究应用进展。     

基于FPGA的Micro PET符合探测电路设计

研制了用于小动物成像实验的Micro PET。在Micro PET中,设计实现了基于FPGA的符合探测电路。探测器环由8个探测模块组成,每个探测模块引出的信号,在基于FPGA的符合探测电路中实现信号的总符合(假符合+真符合)以及假符合甄别。符合探测电路由底板和可插拔的子板组成,并且配有可编程的FPGA芯片,对于电路的扩展、修改都极为便利,有很大的弹性。从8个探测模块引出的每个信号都要和与之相对(不相邻)的5个模块进行符合甄别,一共有20(8×5/2=20)种可能存在的情况。总符合以及假符合事件都是进行实时的同步甄别。假符合甄别是将总符合甄别的触发信号进行相应的延时之后再进行符合甄别得到,延时时间为30ns。符合甄别的时间窗有一个可以人为控制的调节范围,在4.8ns至14.8ns之间。     

肿瘤乏氧显像剂18F-FAZA的自动化合成

为了制备1-α-D-[5,-脱氧-5’-氟阿拉伯呋喃糖基]-2-硝基咪唑(18FAZA),采用两锅法与氟多功能模块,以4～6 mg前体在115℃氟化反应10 min,用C-18柱捕获中间产物,用NaOH水解,HCl中和,进行HPLC分离,得到18FAZA注射液体.总合成时间45 min,放化产率和放射化学纯度分别大于1...     

PET复合晶体甄别电子学及算法设计

设计并实现了一种高分辨率复合晶体探测器和电子学,并提出一种系统辨识的算法。复合晶体探测由LYSO(Lu2-xYxSiO5)和YSO(Y2SiO5)两种晶体交错排列而成,目的在于提高晶格的定位能力,改善空间分辨率。由甄别电路完成对PMT(photomultiplier tube)原始信号的处理,使用了高速ADC对信号连续采样,由FPGA完成波形采集,并能够完成实时基线恢复。甄别算法是分析了探测器响应和电子学采集模型之后提出的,是一种系统辨识算法。晶体甄别是基于提取与信号的衰减时间常数相关量来完成的。对LYSO和YSO的单晶体条实验,其甄别率超过98%;并绘制了甄别后两种晶体的二维直方图(2Dmap),有效地减少晶格间交叠,提高了空间分辨率。     

PET系统中Lu-176本底辐射的影响

正电子发射断层（positron emission tomography, PET）成像系统的探测器广泛采用具有高阻止本领、高光输出和较短发光衰减时间特性的含镥闪烁晶体。天然镥（Lu）元素中含有丰度2.6%的Lu-176长半衰期放射性同位素,包括一个β衰变和三个级联的γ衰变。Lu-176本底辐射对PET探测器引入随机事件,影响系统成像性能,但该特性又可以被合理的开发应用。本文主要介绍Lu-176本底辐射在PET系统中的特性,由此带来的不利影响,以及其有利的应用开发。     

亲肿瘤显像剂5-18F-Fluorouracil(18F-FU)的标记合成研究

用^18/F2Uracil直接标记法合成了5－^18F-Fluorouracil,探索^18F-FU-PET显像对结肠直肠肝转移病人化疗前后疗效评价的意义。产品的放射化学纯＞95％,放射性得率为60％,pH值为7,无菌性试验和热源性试验为阴性,这一结果为临床应用提供了保证。     

正电子心肌灌注显像剂的临床应用及研究进展

随着正电子发射型断层显像仪（PET）及PET／CT在国内外的逐步推广应用,正电子心肌灌注显像剂的研究也备受关注,PET应用的心肌灌注显像剂有^82Rb ^13NH3和H2^16O,但半衰期均较短（t1/2〈10min）,或需要^82Sr／^82Rb发生器或加速器等原因限制了其应用。近来长半衰期核素^18F标记的新型灌注类显像剂成为研究热点,报道较多的一类显像剂是以心肌细胞线粒体复合物-I（MC—I）为靶点,该类显像在动物体内外试验中均表现出良好的显像性能：心肌摄取快,血流灌注相关性好,滞留时间长。其中又以^18F-BMS747158—02最为突出,除具备上述特性外,还体现出心室放射性摄取均匀,体内生物分布理想的特点,有望成为较理想的正电子心肌灌注显像剂。     

18F标记多肽方法研究进展

随着正电子发射断层(Positron Emission Tomography,PET)显像技术在检测肿瘤、神经精神疾病和心脏疾病等方面的广泛应用,正电子核素18 F标记多肽作为PET示踪剂,近年来得到了快速发展,目前已有多种18F标记多肽的方法。本文以标记反应的特点,总结了以下七种18 F标记多肽的方法:1)18 F标记辅基法;2)固相标记法;3)18F-AlF络合标记法;4)点击化学法;5)18F-19F同位素交换法;6)芳香环亲电、亲核氟标法;7)其他标记法。并对各种方法的优缺点进行了比较。     

胆碱代谢PET显像的临床应用

2—^18F—2—脱氧—D—葡萄糖(FDG)是一种常用的肿瘤正电子显像剂，但在鉴别诊断肿瘤时，很难区分炎症和肿瘤病灶，可能造成肿瘤诊断的假阳性结果。胆碱代谢正电子发射断层(PET)显像能够弥补FDG某些不足。已用于各类肿瘤的鉴别诊断，特别在前列腺癌、脑瘤和膀胱癌的鉴别诊断方面明显优于FDG PET。本文对胆碱代谢PET显像的基本原理、常用正电子显像剂及其临床应用进行了概述。     

~(68)Ge/~(68)Ga发生器的临床应用

对新型~(68)Ge/~(68)Ga发生器的最佳淋洗时间、最佳峰段以及不同缓冲液对68 Ga显像及生物分布的影响进行研究,为动物实验和临床应用提供参考。采用4mL 0.05mol/L HCl淋洗740 MBq ITG~(68)Ge/~(68)Ga发生器,首次淋洗后分别隔2、4、6、8、10、12、14h再次淋洗,记录放射性活度;先以每段0.5mL收集淋洗液,在比活度较高段以每0.1mL收集淋洗液,记录放射性活度;分别用乙酸钠、NaOH、4-羟乙基哌嗪乙磺酸(HEPES)调节~(68)Ga~(3+)溶液pH,在正常小鼠体内行microPET显像。结果表明:在淋洗4h后,放射性活度可达平衡时的91%;最佳峰段为2~3 mL,放射性活度峰段的0.1 mL可收集22 MBq的~(68)Ga~(3+);~(68)Ga~(3+)在血液中摄取值高,1h仍有6.9%ID/g,表明游离的~(68)Ga~(3+)可能会影响图像的对比度,需要在标记放射性药物后去除残余的游离~(68)Ga~(3+);膀胱的放射性摄取高,提示~(68)Ga~(3+)通过泌尿系统排泄;乙酸钠、NaOH、HEPES调节pH后对~(68)Ga在正常小鼠体内显像及生物分布均无统计学差异(P0.05)。新型~(68)Ge/~(68)Ga发生器操作简便,每4h即可淋洗一次,淋洗液的峰段在2~3mL,建议临床采用乙酸钠缓冲液。     

PET在阿尔茨海默病临床与研究中的应用

阿尔茨海默病(Alzheimer‘s Disease,AD）又称老年性痴呆，是一种多发于老年人，以进行性认知障碍和记忆能力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。其典型的组织病理学改变是老年斑和神经纤维缠结。本文就PET在AD诊断、疾病预测、药物疗效观察、神经递质功能评价等方面的应用作一简要阐述。     

湮没辐射成像相关技术及其临床应用

简述了正电子的产生、正电子的湮没辐射、湮没辐射光子的符合探测以及多探头多环探测器等相关技术问题;分析和讨论了PET、PET/CT在临床医学中的应用价值.     

国产FDG模块半自动合成~(18)F-氟乙基胆碱

18F-氟乙基胆碱(18F-FECH)是18F-FDG的重要补充,在脑瘤转移和前列腺癌及转移的诊断方面有重要的应用价值。利用国产单次PET-FDG-TI-I CPCU型FDG合成模块,未改变硬件,通过更改试剂与耗材,半自动合成18F-FECH,并在产品收集瓶前增加C18纯化柱,减少K2.2.2杂质的含量。合成时间约30min,放化产率42.0%(未时间校正,n=5),放置6h后放化纯度99.0%,体外稳定性良好;合成时间和产率与国内外模块结果相近。结果表明,在国产单次PET-FDG-TI-I CPCU型FDG模块上可半自动合成18F-FECH,合成效率及放化纯度较高。     

国产模块酸水解全自动化合成~(18)F-FDG

FDG 18F-脱氧葡萄糖(18F-FDG)合成模块一般仅能采用一种工艺进行生产,改变工艺条件会对产品质量造成影响,本文旨在解决此问题,同时优化生产工艺。本研究对国产碱水解FDG合成模块进行改进,省去自动加碱装置及在柱水解部件。通过研究亲核反应时间、盐酸量、水解时间及残留溶剂等影响因素,寻求酸水解合成18F-FDG最优化的合成工艺。从淋洗18F-离子至终产品18F-FDG的总合成时间为27 min,合成效率为60.27%±2.29%(n=37,未校正效率),产品放化纯度大于98%,产量(29.15±3.09)GBq(n=37)。改进的合成工艺实现了自动化、稳定合成18F-FDG,产品满足临床需求,实现了两种不同工艺在同一模块上制备18F-FDG。     

18F标记的苯乙烯基嘧啶类Aβ显像剂的制备与初步生物评价

为研发新型Aβ正电子显像剂,设计合成对甲苯磺酰氧基取代的苯乙烯基嘧啶化合物Boc-SPm2-OTs和Boc-SPm5-OTs,并通过亲核取代反应进行¹⁸F标记,得到¹⁸F-SPm2和¹⁸F-SPm5,放化纯度均大于99%。¹⁸F-SPm2和¹⁸F-SPm5均具有适宜的亲脂性（LogP=1~2.5）,在生理盐水中可稳定存在3 h以上,能选择性结合Aβ,但其亲和性较弱（K_i分别为246.6 nmol/L和318.2 nmol/L）,体内生物分布实验表明,两者初始脑放射性摄取均相对较高,但正常脑组织清除较慢,而且存在明显脱氟现象。初步的研究结果表明,¹⁸F-SPm2和¹⁸F-SPm5不是理想的Aβ显像剂,需要进行进一步的结构修饰以克服其缺点。