O,O'二乙基-α-(取代苯胺基)-(取代苯基甲基)膦酸酯的绿色合成

以芳香醛、芳香胺与亚磷酸二乙酯为原料,无溶剂和催化剂存在下,一锅法合成了6种O,O’二乙基-α-(取代苯胺基)-(取代苯基甲基)膦酸酯。以苯甲醛、苯胺与亚磷酸二乙酯的一锅法反应为模板反应,筛选出适宜的反应条件为:n(苯甲醛)∶n(苯胺)∶n(亚磷酸二乙酯)=1∶1∶1.21,00℃下反应2 h,收率达57.7%。采用该合成方法在适宜反应条件下合成其它5种O,O’二乙基-α-(取代苯胺基)-(取代苯基甲基)膦酸酯,收率为51.1%～76.0%。     

2-氟-4-(反式-4-烷基环己基)苯基硼酸的合成

以1-(反式-4-烷基环己基)-3-氟苯与丁基锂、硼酸三丁酯、叔丁醇钾为反应物合成了2-氟-4-(反式-4-烷基环己基)苯基硼酸化合物3个,总收率为52%~56%,分别用IR,1HNMR对其结构进行了鉴定。优化了反应条件:n[1-(反式-4-烷基环己基)-3-氟苯]∶n(叔丁醇钾)∶n(丁基锂)∶n(硼酸三丁酯)=1∶2∶1.2∶1.5,反应温度-85~-90℃,反应时间2.5 h。叔丁醇钾的加入使反应时间由7 h缩短至2.5 h。     

1-(2-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-3-溴-1-丙烯的合成

1-(2-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-3-溴-1-丙烯(2)是氟环唑的关键中间体。以1,2-二氯乙烷和水为溶剂,1-(2-氯苯基)-2-(4-氟苯基)-1-丙烯(1)在氢溴酸/双氧水体系中发生α-溴代反应得到该化合物。通过使用氢溴酸/双氧水代替溴素或N-溴代丁二酰亚胺,提高了溴的利用率及产品的收率,避免了烯烃的加成,减少了副反应的发生,减少了三废。通过实验获得了反应的优惠条件:二氯乙烷和水为溶剂,回流反应,n(1)∶n(HBr)∶n(H2O2)=1∶1.1∶2.5,氢溴酸和双氧水的滴加时间为6 h,在上述反应条件下,反应收率为90.6%,选择性90.6%。     

1-溴-5-苯基-四氮唑的合成

以苯甲腈、叠氮钠、溴等为原料,经偶合,溴化合成了1-溴-5-苯基四氮唑。研究了反应时间、反应温度、溶剂与反应物配比对产品收率的影响。实验表明:在n(苯甲腈)∶n(叠氮钠)=1∶1.1,1 mol NH4Cl催化,120℃下反应20 h可得到收率90%的5-苯基四氮唑。在n(5-苯基四氮唑)∶n(溴)∶n(氢氧化钠)=1∶0.97∶0.96,反应4 h,水作溶剂的条件下,可得到56.4%的1-溴-5-苯基四氮唑,两步反应后的总收率为49.1%。     

4-溴螺环[芴-9,9'-氧杂蒽]的合成与表征

以二苯醚为原料,惰性气体保护下,与仲丁基锂反应,加入4-溴-9-芴酮,在冰乙酸溶剂中闭环合成4-溴螺环[芴-9,9'-氧杂蒽]。其结构经~1H NMR等表征确证。优化反应条件为:n(二苯醚)∶n(仲丁基锂)=1∶1,锂化温度-75℃。总收率86%。     

2-(2-溴乙酰基)-2-乙基茚酮的合成

以氢化肉桂酸(3-苯基丙酸)为起始原料,经过环合、乙酰基化、乙基烷基化以及溴化4步反应合成了2-(2-溴乙酰基)-2-乙基茚酮,总收率54.7%。通过MS和1H NMR对目标产物及各步反应中间体的结构进行了表征。对不同的乙酰基化方法进行了对比研究后,采用傅克酰基化的方法并采用正交实验法优化了反应条件,确定了最优反应条件:反应时间6 h,反应温度10℃,n(三氯化铝)∶n(1-茚酮)=2∶1。考察了乙基烷基化和溴化过程中不同温度对收率的影响,确定了最佳反应温度。     

2-(2-溴乙酰基)-2-乙基茚酮的合成

以氢化肉桂酸(3-苯基丙酸)为起始原料,经过环合、乙酰基化、乙基烷基化以及溴化4步反应合成了2-(2-溴乙酰基)-2-乙基茚酮,总收率54.7%。通过MS和1H NMR对目标产物及各步反应中间体的结构进行了表征。对不同的乙酰基化方法进行了对比研究后,采用傅克酰基化的方法并采用正交实验法优化了反应条件,确定了最优反应条件:反应时间6 h,反应温度10℃,n(三氯化铝)∶n(1-茚酮)=2∶1。考察了乙基烷基化和溴化过程中不同温度对收率的影响,确定了最佳反应温度。     

2-氰基-2,2-二(4-溴苄基)乙酸乙酯的合成

室温下,在二氯甲烷溶剂中,用三溴化硼溴化4-溴甲苯甲基侧链,合成了4-溴溴苄,收率84.4%;无水乙醇回流条件下,物料比n(4-溴溴苄)∶n(吡啶)=1∶1时,合成溴化N-(4-溴苄基)吡啶,收率95.3%;物料比n(溴化N-(4-溴苄基)吡啶)∶n(丙二腈)=2∶1时,合成2,2-二(4-溴苄基)丙二腈,收率67.0%;二氯亚砜催化2,2-二(4-溴苄基)丙二腈在有水的条件下醇解合成2-氰基-2,2-二(4-溴苄基)乙酸乙酯,收率65.3%。     

N-(5-氨基-2,4-二乙氧基苯基)苯甲酰胺的合成

以2,4-二乙氧基-5-硝基苯胺(DEANB)为原料,先经酰化反应得到N-(2,4-二乙氧基-5-硝基苯基)苯甲酰胺(DEBNB),最后经还原得到蓝色基BB的同分异构体N-(5-氨基-2,4-二乙氧基苯基)苯甲酰胺(DEBAB)。DEBNB的较佳合成条件:n(DEANB):n(苯甲酰氯)=1∶1.25,丙酮和水作溶剂,K2CO3作缚酸剂,反应温度0℃,反应时间1 h,收率90.95%,HPLC纯度98.35%;产品DEBAB的较佳合成条件:Fe粉为还原剂,n(DEBNB):n(铁粉)=1∶4,水和乙醇作溶剂,反应时间5 h,反应温度80℃,收率89.93%,HPLC纯度98.96%。     

4-((4-氯苄基)氧基)-N,N-二乙基丁-2-炔-1-胺的合成研究

以对氯苄醇、3-溴丙炔为起始原料,经过醚化反应合成中间产物1-氯-4-((丙-2-炔-1-基氧基)甲基)苯,再与多聚甲醛、三乙胺经曼尼希反应,合成具有抗心律不齐功能的化合物4-((4-氯苄基)氧基)-N,N-二乙基丁-2-炔-1-胺。通过GC-MS和1H NMR表征了产物结构。确定合成4-((4-氯苄基)氧基)-N,N-二乙基丁-2-炔-1-胺的较优条件为:1-氯-4-((丙-2-炔-1-基氧基)甲基)苯1 mmol,n(1-氯-4-((丙-2-炔-1-基氧基)甲基)苯)∶n(多聚甲醛)∶n(三乙胺)=1∶1∶2,溶剂为二氧六环,催化剂为氯化亚铜,其用量占原料质量的20%,反应温度90℃,反应时间6 h,在上述适宜条件下4-((4-氯苄基)氧基)-N,N-二乙基丁-2-炔-1-胺的得率为74.6%。     

4-((4-氯苄基)氧基)-N,N-二乙基丁-2-炔-1-胺的合成研究

以对氯苄醇、3-溴丙炔为起始原料,经过醚化反应合成中间产物1-氯-4-((丙-2-炔-1-基氧基)甲基)苯,再与多聚甲醛、三乙胺经曼尼希反应,合成具有抗心律不齐功能的化合物4-((4-氯苄基)氧基)-N,N-二乙基丁-2-炔-1-胺。通过GC-MS和1H NMR表征了产物结构。确定合成4-((4-氯苄基)氧基)-N,N-二乙基丁-2-炔-1-胺的较优条件为:1-氯-4-((丙-2-炔-1-基氧基)甲基)苯1 mmol,n(1-氯-4-((丙-2-炔-1-基氧基)甲基)苯)∶n(多聚甲醛)∶n(三乙胺)=1∶1∶2,溶剂为二氧六环,催化剂为氯化亚铜,其用量占原料质量的20%,反应温度90℃,反应时间6 h,在上述适宜条件下4-((4-氯苄基)氧基)-N,N-二乙基丁-2-炔-1-胺的得率为74.6%。     

1-(4-溴苯基)丙烯酮的合成

以溴苯为起始原料,经酰化、消去反应得到1-(4-溴苯基)丙烯酮,目标化合物经1HNMR、IR及GC-MS进行了表征。探讨了酰化及消去反应的最佳反应条件。结果表明,当n(3-氯丙酰氯)∶n(溴苯)∶n(三氯化铝)=1.3∶1∶1.5,反应温度0⁵℃时,酰化反应的收率为67.10%,4-(3-氯丙酰基)溴苯的质量分数为97.64%;当以醋酸钾做碱,n〔4-(3-氯丙酰基)溴苯〕∶n(醋酸钾)=1∶1.5,反应温度205℃时,酰化反应的收率为67.10%,4-(3-氯丙酰基)溴苯的质量分数为97.64%;当以醋酸钾做碱,n〔4-(3-氯丙酰基)溴苯〕∶n(醋酸钾)=1∶1.5,反应温度20²5℃时,消去反应的收率为84.9%,1-(4-溴苯基)丙烯酮的质量分数为96.51%。     

2,2,3-三氯-3-苯基-3-(3-甲基苯甲酰基)丙腈的合成研究

以苯甲酰氯、四氯化碳、间甲基苯甲酰氰为原料,合成了标题化合物。重点考察了氰化过程中不同原料配比、反应温度、时间、溶剂和催化剂用量对收率的影响。实验结果表明,其最佳反应条件为:n(1,1,2-三氯-2-苯基乙烯)∶n(3-甲基苯甲酰氰)=1∶1.2,二氯甲烷为反应溶剂,3 mmol催化剂三乙胺,室温反应5 h,总收率达80.6%。     

5-(2,4-二氟苯基)哒嗪-4-胺的合成研究

以4-氨基哒嗪为原料,通过溴代反应、 Suzuki偶联反应, 2步法合成得到目标化合物5-(2,4-二氟苯基)哒嗪-4-胺,并优化了溴代反应条件:n(苄基三甲基三溴化铵)∶n(4-氨基哒嗪)=1.2∶1.0、混合溶剂v(二氯甲烷)∶v(甲醇)=1∶1, 25℃反应2 h。总收率70.5%,产物及中间体结构经1H NMR和ESI-MS确证。     

4-(1H-3-吡唑基)苯甲酸甲酯的合成研究

以廉价易得的4-甲酰基苯甲酸甲酯为原料,经过Witting-Horner反应及关环反应得到目标化合物4-(1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯,其结构经1 HNMR和ESI-MS确证.分别考察了两步反应的主要影响因素,确定Wittig-Horner反应的适宜条件为:N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂;物料比n(4-甲酰基苯甲酸甲酯)∶n((E)-{2-[2-(4-甲苯磺酰基)肼基]乙基}磷酸二乙酯)=1.1∶1.关环反应的适宜条件为:n(对甲苯磺酸钠)∶n(4-[(1E,3E)-3-(2-对甲苯磺酰肼叉)丙-1-烯-1-基]苯甲酸甲酯)=3.0 ∶ 1;反应时间为2h.在该反应条件下,两步反应的收率分别为89.4％和92.2％,以4-甲酰基苯甲酸甲酯计,4-(1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯的总收率为82.4％.     

2-(4-苯氧基苯基)乳酸乙酯的合成研究

以二苯醚与丙酮酸乙酯为原料,经傅克酰基化一步合成恶唑菌酮关键中间体2-(4-苯氧基苯基)乳酸乙酯,考察了溶剂、投料比、AlCl3用量、缚酸剂、温度对收率的影响。-25℃,CH2Cl2为溶剂,NaHCO3为缚酸剂,n(二苯醚)∶n(丙酮酸乙酯)∶n(AlCl3)=1.4∶1.0∶1.2,2-(4-苯氧基苯基)乳酸乙酯收率86.2%,目标产物结构经IR、1 H NMR确证。     

光稳定剂N-三乙酸(1,2,2,6,6-五甲基-4-哌啶基)酯的合成研究

以氮化钠、氯乙酸(1,2,2,6,6-五甲基-4-哌啶基)酯为原料,在溶剂和催化剂的作用下合成了N-三乙酸(1,2,2,6,6-五甲基-4-哌啶基)酯。考察了反应时间、反应温度、催化剂类型和用量以及投料比等对产品收率的影响。结果表明,优化工艺条件为:以四异丙基溴化铵、碘化锌为催化剂,三氯甲烷为溶剂,n(氮化钠)∶n(氯乙酸(1,2,2,6,6-五甲基-4-哌啶基)酯)∶n(四异丙基溴化铵)∶n(碘化锌)∶n(三氯甲烷)=1∶1.15∶0.017∶0.01∶2.5,反应温度50℃,反应时间12h,此条件下N-三乙酸(1,2,2,6,6-五甲基-4-哌啶基)酯收率达94.59%。     

1,3-2,4-二亚(对乙基)苄基山梨醇的合成

以对乙基苯甲醛和山梨醇为原料,对甲苯磺酸为催化剂,在混合溶剂中合成出1,3-2,4-二亚(对乙基)苄基山梨醇透明成核剂,通过正交实验确定了最佳合成工艺条件,反应物料为n(对乙基苯甲醛)∶n(山梨醇)=2.2∶1,混合溶剂为V(环己烷)∶V(甲醇)=2∶1,催化剂用量为山梨醇质量的1.5%,在此工艺条件下,产物收率95%以上。测定了产物的熔点和红外光谱。     

2-氯-6-甲氧基-9-烷基嘌呤化合物的合成

以2-氨基-6-氯嘌呤为原料,通过烃基化反应、重氮化反应和烷氧基化反应,得到2-氯-6-甲氧基-9-烷基嘌呤化合物,其结构经MS、1HNMR和元素分析等方法确认。探讨了溶剂选择、原料配比、催化剂和反应温度等因素对N9-烃基化反应的影响,其最优反应条件为:以DMF为溶剂,碳酸钾为缚酸剂,苄基三乙基氯化铵为相转移催化剂,n(2-氨基-6-氯嘌呤)∶n(溴代烷)=1∶3,n(溴代烷)∶n(碳酸钾)=1∶1.5,与碳酸钾等物质的量的苄基三乙基氯化铵,反应温度为20℃,烃基化反应收率可达76%以上。     

1-苄基-6-溴吲哚-3-甲醛的合成

以6-溴吲哚(2)为原料,通过Vilsmeier-Haack反应、 N-苄基保护,两步反应合成得到1-苄基-6-溴吲哚-3-甲醛(1)。对反应工艺进行了优化,确定合成6-溴-1H-吲哚-3-甲醛(3)的反应温度为25℃,反应时间为5 h;合成1的优化反应条件为:n(3)∶n(BnBr)=1.0∶1.3, n(3)∶n(KOH)=1.0∶1.5,反应温度25℃,反应时间3 h。在优化条件下,两步反应总收率86.5%。产物结构经1H NMR和ESI-MS确证。